Biktarvy 50/200/25mg Pi Pharma Filmomh Tabl 30 Pip

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Patiënten met gelijktijdige infectie met hiv en het hepatitis B- of C-virus Patiënten met chronische hepatitis B of C die antiretrovirale therapie krijgen, lopen een verhoogd risico op ernstige en potentieel fatale leverbijwerkingen. Er zijn beperkte gegevens over de veiligheid en werkzaamheid van Biktarvy bij patiënten met gelijktijdige infectie met hiv-1 en het hepatitis C-virus (HCV). Biktarvy bevat tenofoviralafenamide, dat werkzaam is tegen hepatitis B-virus (HBV). Stoppen van de behandeling met Biktarvy bij patiënten met gelijktijdige infectie met hiv en HBV kan gepaard gaan met ernstige acute exacerbaties van hepatitis. Patiënten met gelijktijdige infectie met hiv en HBV die stoppen met de behandeling met Biktarvy dienen gedurende ten minste enige maanden na het stoppen van de behandeling zowel door middel van klinisch vervolgonderzoek als door laboratoriumonderzoek nauwlettend gecontroleerd te worden. Leverziekte De veiligheid en werkzaamheid van Biktarvy bij patiënten met een significante onderliggende leveraandoening zijn niet vastgesteld. Patiënten met een reeds bestaande leverdisfunctie, waaronder chronische actieve hepatitis, vertonen vaker leverfunctie-afwijkingen tijdens antiretrovirale combinatietherapie (CART, combination antiretroviral therapy) en dienen conform de standaardprocedures gecontroleerd te worden. Als zich bij dergelijke patiënten aanwijzingen voordoen van een verslechtering van de leverziekte, moet onderbreking of stopzetting van de behandeling worden overwogen. Gewicht en metabole parameters Een gewichtstoename en een stijging van de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen tijdens antiretrovirale behandeling optreden. Zulke veranderingen kunnen gedeeltelijk samenhangen met het onder controle brengen van de ziekte en de levensstijl. Voor lipiden en gewicht is er in sommige gevallen bewijs voor een effect van de behandeling. Voor het controleren van de serumlipiden en bloedglucose wordt verwezen naar de vastgestelde hiv-behandelrichtlijnen. Lipidestoornissen moeten worden behandeld waar dat klinisch aangewezen is. Mitochondriale disfunctie na blootstelling in utero Nucleos(t)ideanalogen kunnen een effect hebben op de mitochondriale functie in variabele gradaties, hetgeen het meest uitgesproken is met stavudine, didanosine en zidovudine. Bij hiv-negatieve zuigelingen die in utero en/of postnataal werden blootgesteld aan nucleosideanalogen, werd mitochondriale disfunctie gerapporteerd; deze betroffen voornamelijk behandeling met schema's die zidovudine bevatten. De belangrijkste gerapporteerde bijwerkingen zijn hematologische aandoeningen (anemie, neutropenie) en metabole stoornissen (hyperlactatemie, hyperlipasemie). Deze bijwerkingen waren vaak van voorbijgaande aard. Laat intredende neurologische afwijkingen werden in zeldzame gevallen gerapporteerd (hypertonie, convulsie, abnormaal gedrag). Of dergelijke neurologische afwijkingen voorbijgaand of blijvend zijn, is momenteel niet bekend. Met deze bevindingen moet rekening worden gehouden bij kinderen die in utero werden blootgesteld aan nucleos(t)ideanalogen en die ernstige klinische bevindingen van onbekende etiologie vertonen, met name neurologische bevindingen. Deze bevindingen hebben geen invloed op de huidige nationale aanbevelingen voor het gebruik van antiretrovirale therapie bij zwangere vrouwen ter voorkoming van verticale overdracht van hiv. Immuunreactiveringssyndroom Bij met hiv geïnfecteerde patiënten die op het moment dat CART wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden. Dergelijke reacties zijn doorgaans in de eerste weken of maanden na het starten van CART gezien. Relevante voorbeelden zijn onder andere door cytomegalovirus veroorzaakte retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en door Pneumocystis jirovecii veroorzaakte pneumonie. Alle symptomen van de ontsteking moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld. Auto-immuunaandoeningen (zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) zijn ook gemeld in het kader van immuunreactivering; de gerapporteerde tijd tot het eerste optreden is echter erg variabel, en deze voorvallen kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden. Opportunistische infecties Patiënten moeten geïnformeerd worden dat Biktarvy of welke andere antiretrovirale therapie de hiv- infectie niet geneest en dat zij nog altijd opportunistische infecties en andere complicaties van hiv- infectie kunnen ontwikkelen. Patiënten moeten derhalve onder nauwlettende klinische observatie blijven van artsen met ervaring in de behandeling van patiënten met hiv-geassocieerde aandoeningen. Osteonecrose Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden hiv-infectie en/of langdurige blootstelling aan CART. Patiënten moet worden aanbevolen om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen. Nefrotoxiciteit Postmarketinggevallen van een nierfunctiestoornis, waaronder acuut nierfalen en proximale renale tubulopathie, zijn gemeld voor producten die tenofoviralafenamide bevatten. Een potentieel risico op nefrotoxiciteit als gevolg van chronische blootstelling aan lage tenofovirconcentraties vanwege dosering met tenofoviralafenamide kan niet worden uitgesloten (zie rubriek 5.3). Het wordt aanbevolen dat de nierfunctie voorafgaand aan of bij aanvang van de behandeling met Biktarvy bij alle patiënten wordt beoordeeld en dat die ook tijdens de behandeling, indien klinisch relevant, bij alle patiënten wordt gecontroleerd. Bij patiënten die een klinisch significante vermindering van de nierfunctie krijgen of aanwijzingen voor proximale renale tubulopathie moet stopzetting van Biktarvy worden overwogen. Patiënten met eindstadium nierziekte die chronische hemodialyse ondergaan Biktarvy moet in het algemeen worden vermeden, maar kan worden gebruikt bij volwassenen met eindstadium nierziekte (geschatte CrCl < 15 ml/min) die chronische hemodialyse ondergaan als de potentiële voordelen opwegen tegen de potentiële risico's (zie rubriek 4.2). In een onderzoek van emtricitabine + tenofoviralafenamide in combinatie met elvitegravir + cobicistat als een tablet met vaste-dosiscombinatie (E/C/F/TAF) bij met hiv-1 geïnfecteerde volwassenen met eindstadium nierziekte (geschatte CrCl < 15 ml/min) die chronische hemodialyse ondergaan, bleef de werkzaamheid gedurende 96 weken behouden, maar de blootstelling aan emtricitabine was aanzienlijk hoger dan bij patiënten met een normale nierfunctie. De werkzaamheid bleef ook behouden in de verlengingsfase van het onderzoek waarin 10 patiënten voor 48 weken overschakelden op Biktarvy. Hoewel er geen aanvullende bijwerkingen werden geconstateerd, blijven de consequenties van verhoogde blootstelling aan emtricitabine onzeker (zie rubriek 4.8 en 5.2). Gelijktijdige toediening van andere geneesmiddelen of supplementen Biktarvy mag in nuchtere toestand niet gelijktijdig worden toegediend met antacida, orale geneesmiddelen of supplementen die magnesium, aluminium, zink of ijzer bevatten. Biktarvy moet minstens 2 uur voor, of met voedsel 2 uur na, antacida, orale geneesmiddelen of supplementen die magnesium en/of aluminium bevatten, worden toegediend. Biktarvy moet minstens 2 uur voor ijzer- en/of zinksupplementen of op welk tijdstip dan ook gelijktijdig met voedsel worden toegediend (zie rubriek 4.5). Bij zwangere patiënten worden doseringsaanpassingen aanbevolen voor gelijktijdige toediening van antacida, orale geneesmiddelen of supplementen die meerwaardige kationen bevatten (zie rubriek 4.5). Sommige geneesmiddelen worden niet aanbevolen voor gelijktijdige toediening met Biktarvy: atazanavir, carbamazepine, ciclosporine (i.v. of oraal gebruik), oxcarbazepine, fenobarbital, fenytoïne, rifabutine, rifapentine of sucralfaat. Biktarvy mag niet gelijktijdig worden toegediend met andere antiretrovirale geneesmiddelen. Pediatrische patiënten Bij patiënten in de leeftijd van 3 tot < 12 jaar die gedurende 48 weken (zie rubriek 4.8) producten kregen die tenofoviralafenamide bevatten, zijn verminderingen in botmineraaldichtheid (BMD ≥ 4%) van de wervelkolom en het totale lichaam zonder hoofd (TBLH, total-body-less-head) gemeld. De langetermijneffecten van veranderingen in de BMD op het groeiende bot, waaronder het risico op fractuur, zijn onzeker. Een multidisciplinaire aanpak wordt aanbevolen om een beslissing te maken over de gepaste controle tijdens de behandeling. Hulpstoffen Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen 'natriumvrij' is.

4.1 Therapeutische indicaties Biktarvy is geïndiceerd voor de behandeling van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus-1 (hiv-1) bij volwassenen en pediatrische patiënten van ten minste 2 jaar oud en een gewicht van ten minste 14 kg zonder huidige of eerdere aanwijzingen van virale resistentie tegen de klasse van integraseremmers, emtricitabine of tenofovir (zie rubriek 5.1).

Bictegravir is een substraat voor zowel P-glycoproteïne (P-gp) als borstkankerresistentie-eiwit (BCRP, breast cancer resistance protein). De klinische relevantie van dit kenmerk is niet bepaald. Daarom wordt voorzichtigheid aanbevolen als bictegravir wordt gecombineerd met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze P-gp en/of BCRP remmen (bijv. macroliden, ciclosporine, verapamil, dronedaron, glecaprevir/pibrentasvir) (zie ook tabel hieronder). Bictegravir remt het organisch kationtransporteiwit 2 (OCT2) en 'multidrug and toxin extrusion transporter 1' (MATE1) in vitro. Gelijktijdige toediening van Biktarvy met het OCT2- en MATE1-substraat metformine leidde niet tot een klinisch significante toename van de blootstelling aan metformine. Biktarvy kan gelijktijdig worden toegediend met substraten van OCT2 en MATE1. Bictegravir is noch een remmer, noch een inductor van CYP in vivo. Emtricitabine Uit in-vitro-onderzoek en klinisch farmacokinetisch onderzoek naar geneesmiddeleninteracties is gebleken dat het potentieel voor CYP-gemedieerde interacties tussen emtricitabine en andere geneesmiddelen laag is. Gelijktijdige toediening van emtricitabine met geneesmiddelen die worden geëlimineerd door actieve tubulaire secretie, kan de concentraties van emtricitabine en/of het gelijktijdig toegediende geneesmiddel verhogen. Geneesmiddelen die de nierfunctie verminderen, kunnen de concentraties van emtricitabine verhogen. Tenofoviralafenamide Tenofoviralafenamide wordt getransporteerd door P-gp en BCRP. Gelijktijdige toediening van Biktarvy met geneesmiddelen die een sterke invloed hebben op de P-gp- en BCRP-activiteit, kan leiden tot veranderingen in de absorptie van tenofoviralafenamide. Geneesmiddelen die de P-gp-activiteit induceren (bijv. rifabutine, carbamazepine, fenobarbital) zullen naar verwachting de absorptie van tenofoviralafenamide verlagen. Dit leidt tot een verlaagde plasmaconcentratie van tenofoviralafenamide, wat weer kan leiden tot verminderd therapeutisch effect van Biktarvy en de ontwikkeling van resistentie. Gelijktijdige toediening van Biktarvy met andere geneesmiddelen die P-gp en BCRP remmen, kan de absorptie en plasmaconcentratie van tenofoviralafenamide verhogen. Tenofoviralafenamide is in vivo geen remmer of inductor van CYP3A. Andere interacties Interacties tussen Biktarvy of de afzonderlijke componenten ervan en gelijktijdig toegediende geneesmiddelen staan vermeld in onderstaande tabel 1 (een stijging wordt aangegeven als "↑", een daling als "↓", geen verandering als "↔"; alle geen-effectgrenswaarden zijn 70%-143%). Tabel 1: Interacties tussen Biktarvy of de afzonderlijke componenten ervan en andere geneesmiddelen Geneesmiddel naar therapeutische gebieden/mogelijk mechanisme van de interactie | Effecten op concentraties geneesmiddel. Gemiddelde percentuele verandering van AUC, Cmax, Cmin | Aanbeveling m.b.t. gelijktijdige toediening met Biktarvy KRUIDENGENEESMIDDELEN Sint-janskruid (Hypericum perforatum) (inductie van CYP3A, UGT1A1 en P-gp) | Interacties met componenten van Biktarvy zijn niet onderzocht. Gelijktijdige toediening kan de plasmaconcentraties van bictegravir en tenofoviralafenamide verlagen. | Gelijktijdige toediening met sint-janskruid is gecontra-indiceerd vanwege het effect van sint-janskruid op de bictegravir-component van Biktarvy. ANTI-INFECTIVA Antimycobacteriële middelen Rifampicine (600 mg eenmaal daags), bictegravir (inductie van CYP3A, UGT1A1 en P-gp) | Bictegravir: AUC: ↓ 75% Cmax: ↓ 28% Interactie met tenofoviralafenamide niet onderzocht. Gelijktijdige toediening van rifampicine kan de plasmaconcentraties van tenofoviralafenamide verlagen. | Gelijktijdige toediening is gecontra-indiceerd vanwege het effect van rifampicine op de bictegravir-component van Biktarvy. Rifabutine (300 mg eenmaal daags), bictegravir (inductie van CYP3A en P-gp) | Bictegravir: AUC: ↓ 38% Cmin: ↓ 56% Cmax: ↓ 20% Interactie met tenofoviralafenamide niet onderzocht. Gelijktijdige toediening van rifabutine kan de plasmaconcentraties van tenofoviralafenamide verlagen. | Gelijktijdige toediening wordt niet aanbevolen wegens de verwachte verlaging van de concentratie van tenofoviralafenamide. Rifapentine (inductie van CYP3A en P-gp) | Interacties met componenten van Biktarvy zijn niet onderzocht. Gelijktijdige toediening van rifapentine kan de plasmaconcentraties van bictegravir en tenofoviralafenamide verlagen. | Gelijktijdige toediening wordt niet aanbevolen. Antivirale middelen tegen hiv-1 Atazanavir (300 mg eenmaal daags), cobicistat (150 mg eenmaal daags), bictegravir (remming van CYP3A, UGT1A1 en P-gp/BCRP) | Bictegravir: AUC: ↑ 306% Cmax: ↔ | Gelijktijdige toediening wordt niet aanbevolen. Atazanavir (400 mg eenmaal daags), bictegravir (remming van CYP3A en UGT1A1) | Bictegravir: AUC: ↑ 315% Cmax: ↔ | Gelijktijdige toediening wordt niet aanbevolen. Antivirale middelen tegen hepatitis C-virus Ledipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg eenmaal daags), bictegravir/emtricitabine/tenofovir-alafenamide | Bictegravir: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Emtricitabine: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Tenofoviralafenamide: AUC: ↔ Cmax: ↔ Ledipasvir: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Sofosbuvir-metaboliet GS-331007: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ | Gelijktijdige toediening geeft geen aanleiding tot dosisaanpassing. Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (400/100/100 + 100 mg eenmaal daags), bictegravir/emtricitabine/tenofovir-alafenamide (remming van P-gp/BCRP) | Bictegravir: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Emtricitabine: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Tenofoviralafenamide: AUC: ↑ 57% Cmax: ↑ 28% Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Sofosbuvir-metaboliet GS-331007: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Velpatasvir: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Voxilaprevir: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ | Gelijktijdige toediening geeft geen aanleiding tot dosisaanpassing. Antimycotica Voriconazol (300 mg tweemaal daags), bictegravir (remming van CYP3A) | Bictegravir: AUC: ↑ 61% Cmax: ↔ | Gelijktijdige toediening geeft geen aanleiding tot dosisaanpassing. Itraconazol Posaconazol (remming van P-gp/BCRP) | Interacties met componenten van Biktarvy zijn niet onderzocht. Bij gelijktijdige toediening van itraconazol of posaconazol kunnen de plasmaconcentraties van bictegravir stijgen. | Macroliden Azitromycine Claritromycine (remming van P-gp) | Interactie niet onderzocht. Bij gelijktijdige toediening van azitromycine of claritromycine kunnen de plasmaconcentraties van bictegravir stijgen. | Voorzichtigheid wordt aanbevolen vanwege het potentiële effect van deze geneesmiddelen op de bictegravir-component van Biktarvy. ANTICONVULSIVA Carbamazepine (getitreerd van 100 mg tot 300 mg tweemaal daags), emtricitabine/tenofoviralafenamide (inductie van CYP3A, UGT1A1 en P-gp) | Tenofoviralafenamide: AUC: ↓ 54% Cmax: ↓ 57% Interactie met bictegravir niet onderzocht. Gelijktijdige toediening van carbamazepine kan de plasmaconcentraties van bictegravir verlagen. | Gelijktijdige toediening wordt niet aanbevolen. Oxcarbazepine Fenobarbital Fenytoïne (inductie van CYP3A, UGT1A1 en P-gp) | Interacties met componenten van Biktarvy zijn niet onderzocht. Gelijktijdige toediening van oxcarbazepine, fenobarbital of fenytoïne kan de plasmaconcentraties van bictegravir en tenofoviralafenamide verlagen. | Gelijktijdige toediening wordt niet aanbevolen. ANTACIDA, SUPPLEMENTEN EN GEBUFFERDE GENEESMIDDELEN Magnesium/aluminium-bevattende antacidumsuspensie (enkelvoudige dosis van 20 ml), bictegravir (chelatie met meerwaardige kationen) | Bictegravir (antacidumsuspensie 2 uur eerder, nuchter): AUC: ↓ 52% Cmax: ↓ 58% Bictegravir (antacidumsuspensie na 2 uur, nuchter): AUC: ↔ Cmax: ↔ Bictegravir (gelijktijdige toediening, nuchter): AUC: ↓ 79% Cmax: ↓ 80% Bictegravir (gelijktijdige toediening, met voedsel): AUC: ↓ 47% Cmax: ↓ 49% | Voor niet-zwangere patiënten: Biktarvy mag niet gelijktijdig worden ingenomen met antacida of supplementen die magnesium en/of aluminium bevatten, wegens de verwachte aanzienlijke daling van de blootstelling aan bictegravir (zie rubriek 4.4). Biktarvy moet minstens 2 uur voor, of met voedsel 2 uur na antacida of supplementen die magnesium en/of aluminium bevatten, worden toegediend. Voor zwangere patiënten: Biktarvy moet ongeacht de inname van voedsel minstens 2 uur voor of 6 uur na het innemen van antacida of supplementen die aluminium en/of magnesium bevatten, worden toegediend. Zink (chelatie met meerwaardige kationen) | Interacties met componenten van Biktarvy zijn niet onderzocht. Gelijktijdige toediening kan de plasmaconcentraties van bictegravir verlagen. | Voor niet-zwangere patiënten: Biktarvy moet minstens 2 uur voor orale geneesmiddelen of supplementen die zink bevatten, of op welk tijdstip dan ook gelijktijdig met voedsel worden toegediend. Voor zwangere patiënten: Biktarvy moet minstens 2 uur voor, of 6 uur na het innemen van orale geneesmiddelen of supplementen die zink bevatten, worden toegediend. Als alternatief kunnen Biktarvy en orale geneesmiddelen of supplementen die zink bevatten, op welk tijdstip dan ook samen met voedsel worden ingenomen. Ferrofumaraat (enkelvoudige dosis van 324 mg), bictegravir (chelatie met meerwaardige kationen) | Bictegravir (gelijktijdige toediening, nuchter): AUC: ↓ 63% Cmax: ↓ 71% Bictegravir (gelijktijdige toediening, met voedsel): AUC: ↔ Cmax: ↓ 25% | Voor niet-zwangere patiënten: Biktarvy moet minstens 2 uur voor orale geneesmiddelen of supplementen die ijzer bevatten, of op welk tijdstip dan ook gelijktijdig met voedsel worden toegediend. Voor zwangere patiënten: Biktarvy moet minstens 2 uur voor, of 6 uur na het innemen van orale geneesmiddelen of supplementen die ijzer bevatten, worden toegediend. Als alternatief kunnen Biktarvy en orale geneesmiddelen of supplementen die ijzer bevatten, op welk tijdstip dan ook samen met voedsel worden ingenomen. Calciumcarbonaat (enkelvoudige dosis van 1.200 mg), bictegravir (chelatie met meerwaardige kationen) | Bictegravir (gelijktijdige toediening, nuchter): AUC: ↓ 33% Cmax: ↓ 42% Bictegravir (gelijktijdige toediening, met voedsel): AUC: ↔ Cmax: ↔ | Voor niet-zwangere patiënten: Biktarvy en calciumbevattende orale geneesmiddelen of supplementen kunnen samen worden genomen, ongeacht de inname van voedsel. Voor zwangere patiënten: Biktarvy moet minstens 2 uur voor, of 6 uur na het innemen van orale geneesmiddelen of supplementen die calcium bevatten, worden toegediend. Als alternatief kunnen Biktarvy en orale geneesmiddelen of supplementen die calcium bevatten, op welk tijdstip dan ook samen met voedsel worden ingenomen. Sucralfaat (chelatie met meerwaardige kationen) | Interacties met componenten van Biktarvy zijn niet onderzocht. Gelijktijdige toediening kan de plasmaconcentraties van bictegravir verlagen. | Gelijktijdige toediening wordt niet aanbevolen. ANTIDEPRESSIVA Sertraline (enkelvoudige dosis van 50 mg), tenofoviralafenamide | Tenofoviralafenamide: AUC: ↔ Cmax: ↔ Sertraline: AUC: ↔ Cmax: ↔ Er wordt geen interactie met bictegravir en emtricitabine verwacht. | Gelijktijdige toediening geeft geen aanleiding tot dosisaanpassing. IMMUNOSUPPRESSIVA Ciclosporine (i.v. of oraal gebruik) (remming van P-gp) | Interacties met componenten van Biktarvy zijn niet onderzocht. Gelijktijdige toediening van ciclosporine (i.v. of oraal gebruik) verhoogt naar verwachting de plasmaconcentraties van zowel bictegravir als tenofoviralafenamide. | Gelijktijdige toediening van ciclosporine (i.v. of oraal gebruik) wordt niet aanbevolen. Als de combinatie noodzakelijk is, wordt klinische en biologische monitoring, met name van de nierfunctie, aanbevolen. ORALE ANTIDIABETICA Metformine (500 mg tweemaal daags), bictegravir/emtricitabine/tenofovir-alafenamide (remming van OCT2/MATE1) | Metformine: AUC: ↑ 39% Cmin: ↑ 36% Cmax: ↔ | Bij gelijktijdige toediening is geen dosisaanpassing vereist bij patiënten met een normale nierfunctie. Bij patiënten met matige nierfunctiestoornis dient nauwlettende monitoring te worden overwogen bij het starten van gelijktijdige toediening van bictegravir met metformine, wegens het verhoogde risico op lactaatacidose bij deze patiënten. Indien vereist dient een dosisaanpassing van metformine te worden overwogen. ORALE ANTICONCEPTIVA Norgestimaat (0,180/0,215/0,250 mg eenmaal daags)/ ethinylestradiol (0,025 mg eenmaal daags)/bictegravir | Norelgestromine: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Norgestrel: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Ethinylestradiol: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ | Gelijktijdige toediening geeft geen aanleiding tot dosisaanpassing. Norgestimaat (0,180/0,215/0,250 mg eenmaal daags), ethinylestradiol (0,025 mg eenmaal daags), emtricitabine/tenofoviralafenamide | SEDATIVA/HYPNOTICA Midazolam (2 mg, orale stroop, eenmalige dosis), bictegravir/emtricitabine/tenofoviralafenamide | Midazolam: AUC: ↔ Cmax: ↔ | Gelijktijdige toediening geeft geen aanleiding tot dosisaanpassing.

Op basis van onderzoek naar geneesmiddeleninteracties dat is uitgevoerd met Biktarvy of de componenten van Biktarvy worden er geen klinisch significante geneesmiddeleninteracties verwacht met: amlodipine, atorvastatine, buprenorfine, drospirenon, famciclovir, famotidine, methadon, fluticason, naloxon, norbuprenorfine, omeprazol of rosuvastatine.

4.8 Bijwerkingen Samenvatting van het veiligheidsprofiel In klinische onderzoeken van niet eerder behandelde patiënten die Biktarvy kregen, waren de meest gemelde bijwerkingen in de dubbelblinde fase (week 144) hoofdpijn (5%), diarree (5%) en misselijkheid (4%). Lijst van de bijwerkingen in tabelvorm De beoordeling van bijwerkingen is gebaseerd op veiligheidsgegevens uit alle fase 2- en 3- onderzoeken met Biktarvy en uit postmarketingervaring. De bijwerkingen in tabel 2 zijn vermeld per systeem/orgaanklasse en frequentie. De frequentie wordt als volgt gedefinieerd: vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100) en zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000). Tabel 2: Lijst van bijwerkingen in tabelvorm1 Frequentie Bijwerking Bloed- en lymfestelselaandoeningen Soms: anemie2 Psychische stoornissen Vaak: depressie, ongewone dromen Soms: zelfmoordgedachten, zelfmoordpoging (vooral bij patiënten met een reeds bestaande voorgeschiedenis van depressie of psychische aandoening), angst, slaapstoornissen Zenuwstelselaandoeningen Vaak: hoofdpijn, duizeligheid Maagdarmstelselaandoeningen Vaak: diarree, misselijkheid Soms: braken, abdominale pijn, dyspepsie, flatulentie Lever- en galaandoeningen Soms: hyperbilirubinemie Huid- en onderhuidaandoeningen Soms: angio-oedeem3,4, huiduitslag, pruritus, urticaria4 Zelden: Stevens-Johnson-syndroom5 Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Soms: artralgie Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak: vermoeidheid Onderzoeken Vaak: toegenomen gewicht 1 Met uitzondering van angio-oedeem, anemie, urticaria en Stevens-Johnson-syndroom (zie voetnoten 2-5) werden alle bijwerkingen geïdentificeerd in klinische onderzoeken met Biktarvy. De frequenties zijn afgeleid uit de dubbelblinde fase (week 144) van klinische fase 3-onderzoeken met Biktarvy bij niet eerder behandelde patiënten (GS-US-380-1489 en GS-US-380-1490). 2 Deze bijwerking werd niet waargenomen in de klinische onderzoeken met producten die emtricitabine + tenofoviralafenamide bevatten, maar geïdentificeerd in klinische onderzoeken of postmarketingervaring voor emtricitabine bij gebruik met andere antiretrovirale middelen. 3 Deze bijwerking werd aan de hand van postmarketingbewaking geïdentificeerd voor producten die emtricitabine bevatten. 4 Deze bijwerking werd aan de hand van postmarketingbewaking geïdentificeerd voor producten die tenofoviralafenamide bevatten. 5 Deze bijwerking werd aan de hand van postmarketingbewaking geïdentificeerd voor Biktarvy. De frequentie is berekend met gebruik van 3/X, waarbij X het cumulatieve aantal proefpersonen is dat in klinische onderzoeken aan Biktarvy is blootgesteld (n = 3963). Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen Metabole parameters Het gewicht en de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen toenemen tijdens antiretrovirale behandeling (zie rubriek 4.4).

Immuunreactiveringssyndroom Bij met hiv geïnfecteerde patiënten die op het moment dat CART wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen. Auto-immuunaandoeningen (zoals de ziekte van Graves en auto�immuunhepatitis) zijn ook gemeld; de gerapporteerde tijd tot het eerste optreden is echter erg variabel, en deze voorvallen kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden (zie rubriek 4.4). Osteonecrose Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, voortgeschreden hiv-infectie of langdurige blootstelling aan CART. De frequentie hiervan is niet bekend (zie rubriek 4.4). Veranderingen in serumcreatinine Er is aangetoond dat bictegravir de serumcreatininespiegel kan verhogen als gevolg van remming van tubulaire secretie van creatinine, maar deze veranderingen worden niet als klinisch relevant gezien aangezien ze geen verandering in de glomerulaire filtratiesnelheid weerspiegelen. Stijgingen in serumcreatinine traden op in week 4 van de behandeling en bleven stabiel tot en met week 144. In onderzoeken GS-US-380-1489 en GS-US-380-1490 steeg de mediane (Q1, Q3) serumcreatininespiegel met 0,11 (0,03; 0,19) mg/dl (9,7 [2,7; 16,8] µmol/l), 0,11 (0,04; 0,19) mg/dl (9,7 [3,5; 16,8] µmol/l) en 0,12 (0,06; 0,21) mg/dl (10,6 [5,3; 18,6] μmol/l) bij aanvang tot week 144 in respectievelijk de Biktarvy-, abacavir/dolutegravir/lamivudine- en dolutegravir + emtricitabine/tenofoviralafenamide-groep. Er waren geen stopzettingen van de behandeling als gevolg van bijwerkingen met betrekking tot de nieren tot en met week 144 bij patiënten die in klinische onderzoeken Biktarvy toegediend kregen. Veranderingen in bilirubine In onderzoeken GS-US-380-1489 en GS-US-380-1490 werden stijgingen van totaal bilirubine waargenomen bij 17% van de niet eerder behandelde patiënten die Biktarvy tot en met week 144 kregen toegediend. Stijgingen waren voornamelijk van graad 1 (12%) en graad 2 (4%) (≥ 1,0 tot 2,5 x de bovengrens van de normaalwaarde [ULN, upper limit of normal]) en waren niet geassocieerd met bijwerkingen met betrekking tot de lever of andere laboratoriumafwijkingen met betrekking tot de lever. Vijf patiënten die Biktarvy toegediend kregen (1%) hadden een verhoogde bilirubinespiegel van graad 3 die niet aangemerkt werd als zijnde gerelateerd aan het onderzoeksgeneesmiddel. Er waren geen stopzettingen van de behandeling als gevolg van bijwerkingen met betrekking tot de lever tot en met week 144 in klinische onderzoeken met Biktarvy. Pediatrische patiënten De veiligheid van Biktarvy werd geëvalueerd bij 50 met hiv-1 geïnfecteerde adolescenten van 12 tot < 18 jaar oud en een gewicht van ≥ 35 kg tot en met week 96 (48 weken durende hoofdfase en 48 weken durende verlengingsfase), bij 50 kinderen van 6 tot < 12 jaar oud en een gewicht van ≥ 25 kg tot en met week 96 (48 weken durende hoofdfase en 48 weken durende verlengingsfase) en bij 22 kinderen van ≥ 2 jaar oud en een gewicht van ≥ 14 tot < 25 kg tot en met week 24 in een open-label klinisch onderzoek (GS-US-380-1474). In dit onderzoek werden geen nieuwe bijwerkingen waargenomen bij pediatrische proefpersonen van 2 jaar en ouder die hiv-1 hebben, vergeleken met volwassen proefpersonen die hiv-1 hebben. Gegevens over botmineraaldichtheid werden niet verzameld in dit onderzoek. Bij pediatrische patiënten die gedurende 48 weken andere producten kregen die tenofoviralafenamide bevatten, zijn verminderingen in BMD van de wervelkolom en de TBLH ≥ 4% gemeld (zie rubriek 4.4). Andere speciale patiëntgroepen Patiënten met gelijktijdige infectie met het hepatitis B-virus Bij 16 gelijktijdig met hiv en HBV geïnfecteerde volwassenen die Biktarvy toegediend kregen (8 niet eerder behandelde volwassenen met hiv/HBV in onderzoek GS-US-380-1490; 8 volwassenen met hiv/HBV-suppressie in onderzoek GS-US-380-1878) was het veiligheidsprofiel van Biktarvy vergelijkbaar met dat bij patiënten met mono-infectie met hiv-1 (zie rubriek 5.1).

Ouderen Onderzoeken GS-US-380-1844, GS-US-380-1878 en het speciale onderzoek GS-US-380-4449 bij patiënten in de leeftijd ≥ 65 jaar (evaluatie van 86 met hiv-1 geïnfecteerde proefpersonen met virologische suppressie in de leeftijd ≥ 65 jaar) omvatten 111 patiënten in de leeftijd ≥ 65 jaar die Biktarvy kregen. Bij deze patiënten werden geen verschillen in het veiligheidsprofiel van Biktarvy waargenomen. Patiënten met nierfunctiestoornis De veiligheid van emtricitabine + tenofoviralafenamide werd geëvalueerd in een enkelarmig, open�label klinisch onderzoek (GS-US-292-1825). Tijdens dit onderzoek kregen 55 met hiv-1 geïnfecteerde patiënten met virologische onderdrukking en eindstadium nierziekte (eGFRCG < 15 ml/min) die chronische hemodialyse ondergingen, gedurende 96 weken emtricitabine + tenofoviralafenamide in combinatie met elvitegravir + cobicistat als een tablet met vaste-dosiscombinatie. In een verlengingsfase van onderzoek GS-US-292-1825 schakelden 10 patiënten voor 48 weken over op Biktarvy. Er werden in dit onderzoek geen aanvullende bijwerkingen geconstateerd bij patiënten met eindstadium nierziekte die chronische hemodialyse ondergingen (zie rubriek 4.4 en 5.2). Zwangerschap Biktarvy werd geëvalueerd in een klinisch onderzoek bij 33 met hiv-1 geïnfecteerde zwangere volwassenen met virologische onderdrukking (hiv-1-RNA < 50 kopieën/ml) die vanaf het tweede of derde trimester tot en met postpartum eenmaal daags 50 mg/200 mg/25 mg Biktarvy kregen toegediend. Er waren geen nieuwe veiligheidsbevindingen in vergelijking met het bekende veiligheidsprofiel van Biktarvy bij met hiv-1 geïnfecteerde volwassenen. Melding van vermoedelijke bijwerkingen Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen. Gelijktijdige toediening met rifampicine en sint-janskruid (Hypericum perforatum) (zie rubriek 4.5).

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap Een grote hoeveelheid gegevens over zwangere vrouwen (meer dan 1.000 blootgestelde uitkomsten) duidt erop dat emtricitabine of tenofoviralafenamide niet misvormend of foetaal/neonataal toxisch is. Een matige hoeveelheid gegevens over zwangere vrouwen (300 tot 1.000 zwangerschapsuitkomsten) duidt erop dat bictegravir niet misvormend of foetaal/neonataal toxisch is. De resultaten van dieronderzoek duiden niet op directe of indirecte schadelijke effecten van emtricitabine wat betreft vruchtbaarheidsparameters, de zwangerschap, ontwikkeling van de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling. Uit dieronderzoek met bictegravir en tenofoviralafenamide, afzonderlijk toegediend, zijn geen schadelijke effecten op de vruchtbaarheidsparameters, de zwangerschap of de ontwikkeling van de foetus gebleken (zie rubriek 5.3). In een onderzoek bij zwangere vrouwen die Biktarvy kregen, waren de blootstellingen aan bictegravir, emtricitabine en tenofoviralafenamide lager tijdens de zwangerschap (zie rubriek 5.2). Daarom mag Biktarvy tijdens de zwangerschap worden gebruikt als het potentiële voordeel opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus. Daarnaast dient de virale belasting des te nauwlettender te worden gecontroleerd in overeenstemming met vastgestelde behandelrichtlijnen. Borstvoeding Het is niet bekend of bictegravir in de moedermelk wordt uitgescheiden. Emtricitabine wordt uitgescheiden in de moedermelk. Gepubliceerde gegevens suggereren dat tenofoviralafenamide in kleine hoeveelheden in de moedermelk wordt uitgescheiden. De relatieve dosis van het kind wordt geschat op minder dan 0,1% van de maternale dosis aangepast naar het gewicht. In dieronderzoek werd bictegravir gedetecteerd in het plasma van rattenjongen die gezoogd werden, waarschijnlijk als gevolg van de aanwezigheid van bictegravir in de melk, zonder effecten op de jongen die gezoogd werden. Er is onvoldoende informatie over de effecten van alle componenten van Biktarvy op pasgeborenen/baby's. Daarom mag Biktarvy niet worden gebruikt in de periode dat borstvoeding wordt gegeven. Om overdracht van hiv naar de baby te voorkomen wordt aanbevolen dat vrouwen met hiv hun baby geen borstvoeding geven. Vruchtbaarheid Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van Biktarvy op de vruchtbaarheid bij de mens. Dieronderzoek wijst niet op effecten van bictegravir, emtricitabine of tenofoviralafenamide op de paring of de vruchtbaarheid (zie rubriek 5.3).

4.2 Dosering en wijze van toediening De therapie moet worden gestart door een arts met ervaring in de behandeling van hiv-infecties. Dosering Pediatrische patiënten van ten minste 2 jaar oud en met een gewicht van ten minste 14 kg tot minder dan 25 kg Eén 30 mg/120 mg/15 mg tablet, eenmaal daags in te nemen.

Volwassenen en pediatrische patiënten met een gewicht van ten minste 25 kg Eén 50 mg/200 mg/25 mg tablet, eenmaal daags in te nemen. Gemiste doses Wanneer de patiënt een dosis Biktarvy heeft overgeslagen en dit binnen 18 uur na het gebruikelijke tijdstip van innemen bemerkt, moet de patiënt Biktarvy zo snel mogelijk innemen en doorgaan met het normale doseringsschema. Wanneer een patiënt een dosis Biktarvy heeft overgeslagen en dit later dan 18 uur na het gebruikelijke tijdstip van innemen bemerkt, mag de patiënt de overgeslagen dosis niet meer innemen en moet hij/zij gewoon doorgaan met het gebruikelijke doseringsschema. Wanneer de patiënt binnen 1 uur na het innemen van Biktarvy braakt, moet hij/zij een nieuwe tablet innemen. Wanneer de patiënt meer dan 1 uur na het innemen van Biktarvy braakt, hoeft hij/zij geen nieuwe dosis Biktarvy in te nemen vóór de normaal geplande dosis. Speciale patiëntgroepen Ouderen Bij patiënten in de leeftijd ≥ 65 jaar is geen dosisaanpassing van Biktarvy noodzakelijk (zie rubriek 4.8 en 5.2). Leverfunctiestoornis Bij patiënten met een lichte (Child-Pugh-klasse A) of matige (Child-Pugh-klasse B) leverfunctiestoornis is geen dosisaanpassing van Biktarvy noodzakelijk. Biktarvy is niet onderzocht bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse C); daarom wordt Biktarvy niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.4 en 5.2). Nierfunctiestoornis Bij patiënten met een gewicht van ≥ 35 kg en een geschatte creatinineklaring (CrCl) ≥ 30 ml/min is geen dosisaanpassing van Biktarvy noodzakelijk. Bij volwassen patiënten met eindstadium nierziekte (geschatte creatinineklaring < 15 ml/minuut) die chronische hemodialyse ondergaan, is geen dosisaanpassing van Biktarvy noodzakelijk. In het algemeen moet Biktarvy echter worden vermeden en alleen worden gebruikt bij deze patiënten als men denkt dat de potentiële voordelen opwegen tegen de potentiële risico's (zie rubriek 4.4 en 5.2). Biktarvy dient op dagen met hemodialyse te worden toegediend nadat de hemodialysebehandeling is voltooid. Het instellen van de behandeling met Biktarvy moet worden vermeden bij patiënten met een geschatte creatinineklaring ≥ 15 ml/min en < 30 ml/min of < 15 ml/min die geen chronische hemodialyse krijgen, aangezien de veiligheid van Biktarvy bij deze populaties niet is vastgesteld (zie rubriek 5.2). Er zijn geen gegevens beschikbaar om adviezen voor de dosis te geven bij patiënten met een gewicht van < 35 kg en een nierfunctiestoornis of bij pediatrische patiënten jonger dan 18 jaar oud met eindstadium nierziekte. Pediatrische patiënten De veiligheid en werkzaamheid van Biktarvy bij kinderen jonger dan 2 jaar oud of met een gewicht van minder dan 14 kg zijn nog niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar. Wijze van toediening Oraal gebruik. Biktarvy kan met of zonder voedsel worden ingenomen (zie rubriek 5.2). Vanwege de bittere smaak wordt aanbevolen niet op de filmomhulde tablet te kauwen of deze fijn te maken. Voor patiënten die de tablet niet heel kunnen inslikken, kan de tablet doormidden worden gebroken en kunnen beide helften na elkaar worden ingenomen, zodat de volledige dosis onmiddellijk wordt ingenomen.