Genvoya 150/150/200/10 Orifarm Filmomh Tabl 30

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Patiënten met gelijktijdige infectie met hiv en het hepatitis B- of C-virus Patiënten met chronische hepatitis B of C die antiretrovirale therapie krijgen, lopen een verhoogd risico op ernstige en potentieel fatale leverbijwerkingen. De veiligheid en werkzaamheid van Genvoya bij patiënten met gelijktijdige infectie met hiv-1 en hepatitis C-virus (HCV) zijn niet vastgesteld. Tenofoviralafenamide is werkzaam tegen hepatitis B-virus (HBV). Stoppen van de behandeling met Genvoya bij patiënten met gelijktijdige infectie met hiv en HBV kan gepaard gaan met ernstige acute exacerbaties van hepatitis. Patiënten met gelijktijdige infectie met hiv en HBV die stoppen met de behandeling met Genvoya dienen gedurende ten minste enige maanden door middel van zowel klinisch vervolgonderzoek als laboratoriumonderzoek nauwlettend gecontroleerd te worden.

Leverziekte De veiligheid en werkzaamheid van Genvoya bij patiënten met een significante onderliggende leveraandoening zijn niet vastgesteld. Patiënten met een reeds bestaande leverdisfunctie, waaronder chronische actieve hepatitis, vertonen vaker leverfunctie-afwijkingen tijdens antiretrovirale combinatietherapie (CART, combination antiretroviral therapy) en dienen conform de standaardprocedures gecontroleerd te worden. Als zich bij dergelijke patiënten aanwijzingen voordoen van een verslechtering van de leverziekte, moet onderbreking of stopzetting van de behandeling worden overwogen. Gewicht en metabole parameters Een gewichtstoename en een stijging van de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen tijdens antiretrovirale behandeling optreden. Zulke veranderingen kunnen gedeeltelijk samenhangen met het onder controle brengen van de ziekte en de levensstijl. Voor lipiden is er in sommige gevallen bewijs voor een effect van de behandeling, terwijl er voor gewichtstoename geen sterk bewijs is dat het aan een specifieke behandeling gerelateerd is. Voor het controleren van de serumlipiden en bloedglucose wordt verwezen naar de vastgestelde hiv-behandelrichtlijnen. Lipidestoornissen moeten worden behandeld waar dat klinisch aangewezen is. Mitochondriale disfunctie na blootstelling in utero Nucleos(t)ide-analogen kunnen een effect hebben op de mitochondriale functie in variabele gradaties, hetgeen het meest uitgesproken is met stavudine, didanosine en zidovudine. Bij hiv-negatieve zuigelingen die in utero en/of postnataal werden blootgesteld aan nucleoside-analogen, werd mitochondriale disfunctie gerapporteerd; deze betroffen voornamelijk behandeling met schema's die zidovudine bevatten. De belangrijkste gerapporteerde bijwerkingen zijn hematologische aandoeningen (anemie, neutropenie) en metabole stoornissen (hyperlactatemie, hyperlipasemie). Deze bijwerkingen waren vaak van voorbijgaande aard. Laat intredende neurologische afwijkingen werden in zeldzame gevallen gerapporteerd (hypertonie, convulsie, abnormaal gedrag). Of dergelijke neurologische afwijkingen voorbijgaand of blijvend zijn, is momenteel niet bekend. Met deze bevindingen moet rekening worden gehouden bij kinderen die in utero werden blootgesteld aan nucleos(t)ide-analogen en die ernstige klinische bevindingen van onbekende etiologie vertonen, met name neurologische bevindingen. Deze bevindingen hebben geen invloed op de huidige nationale aanbevelingen voor het gebruik van antiretrovirale therapie bij zwangere vrouwen ter voorkoming van verticale overdracht van hiv. Immuunreactiveringssyndroom Bij met hiv geïnfecteerde patiënten die op het moment dat CART wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden. Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste weken of maanden na het starten van CART gezien. Relevante voorbeelden zijn onder andere door cytomegalovirus veroorzaakte retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en door Pneumocystis jirovecii veroorzaakte pneumonie. Alle symptomen van de ontsteking moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld. Auto-immuunaandoeningen (zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) zijn ook gemeld in het kader van immuunreactivering; de gerapporteerde tijd tot het eerste optreden is echter erg variabel, en deze voorvallen kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden. Opportunistische infecties Patiënten die Genvoya of een andere antiretrovirale therapie krijgen, kunnen opportunistische infecties en andere complicaties van de hiv-infectie blijven ontwikkelen, en moeten derhalve onder nauwlettende klinische observatie blijven van artsen met ervaring in de behandeling van patiënten met hiv-geassocieerde aandoeningen. Osteonecrose Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden hiv-infectie en/of langdurige blootstelling aan CART. Patiënten moet worden aanbevolen om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen. Nefrotoxiciteit Postmarketinggevallen van een nierfunctiestoornis, waaronder acuut nierfalen en proximale renale tubulopathie, zijn gemeld voor producten die tenofoviralafenamide bevatten. Een potentieel risico op nefrotoxiciteit als gevolg van chronische blootstelling aan lage tenofovirconcentraties vanwege dosering met tenofoviralafenamide kan niet worden uitgesloten (zie rubriek 5.3). Het wordt aanbevolen dat de de nierfunctie voorafgaand aan of bij aanvang van de behandeling met Genvoya bij alle patiënten wordt beoordeeld en dat die ook tijdens de behandeling, indien klinisch relevant, bij alle patiënten wordt gecontroleerd. Bij patiënten die een klinisch significante vermindering van de nierfunctie krijgen of aanwijzingen voor proximale renale tubulopathie moet stopzetting van Genvoya worden overwogen. Patiënten met een terminale nieraandoening die chronische hemodialyse ondergaan Genvoya dient in het algemeen te worden vermeden bij volwassenen met een terminale nieraandoening (geschatte CrCl < 15 ml/min), maar kan bij hen worden gebruikt als zij chronische hemodialyse ondergaan en de mogelijke voordelen opwegen tegen de mogelijke risico's (zie rubriek 4.2). In een onderzoek naar Genvoya bij met hiv-1 geïnfecteerde volwassenen met een terminale nieraandoening (geschatte CrCl < 15 ml/min) die chronische hemodialyse ondergingen, bleef de werkzaamheid gedurende 48 weken in stand maar was de blootstelling aan emtricitabine significant hoger dan bij patiënten met een normale nierfunctie. Hoewel er geen nieuwe veiligheidsproblemen werden vastgesteld, blijven de implicaties van verhoogde blootstelling aan emtricitabine onzeker (zie rubriek 4.8 en 5.2). Gelijktijdige toediening van andere geneesmiddelen Bepaalde geneesmiddelen mogen niet gelijktijdig worden toegediend met Genvoya (zie rubriek 4.3 en 4.5). Genvoya mag niet gelijktijdig worden toegediend met andere antiretrovirale geneesmiddelen (zie rubriek 4.5). Genvoya dient niet gelijktijdig toegediend te worden met geneesmiddelen die tenofoviralafenamide, tenofovirdisoproxil, lamivudine of adefovirdipivoxil bevatten, die worden gebruikt voor de behandeling van HBV-infectie (zie rubriek 4.5). Vereisten met betrekking tot anticonceptie Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten ofwel een hormonaal anticonceptivum gebruiken dat ten minste 30 µg ethinyloestradiol bevat en dat drospirenon of norgestimaat als het progestageen bevat, ofwel een alternatieve, betrouwbare anticonceptiemethode toepassen (zie rubriek 4.5 en 4.6). Gebruik van Genvoya met orale anticonceptiva die andere progestagenen bevatten, dient te worden vermeden (zie rubriek 4.5). De plasmaconcentraties van drospirenon zullen naar verwachting verhoogd zijn na gelijktijdige toediening met Genvoya en klinische controle wordt aanbevolen vanwege het potentieel voor hyperkaliëmie (zie rubriek 4.5). Zwangerschap Het is aangetoond dat behandeling met cobicistat en elvitegravir tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap resulteert in een lagere blootstelling aan elvitegravir (zie rubriek 5.2). De cobicistatspiegels dalen en hebben mogelijk een onvoldoende versterkende werking. De substantieel verlaagde blootstelling aan elvitegravir kan resulteren in virologisch falen en een verhoogd risico op overdracht van de HIV-infectie van moeder op kind. Daarom mag de behandeling met Genvoya niet worden gestart tijdens de zwangerschap, en moeten vrouwen die zwanger worden tijdens behandeling met Genvoya worden overgeschakeld op een alternatief regime (zie rubriek 4.6). Pediatrische patiënten Bij patiënten in de leeftijd van 3 tot < 12 jaar die Genvoya kregen gedurende 48 weken in onderzoek GS-US-292-0106, zijn verminderingen van de BMD (≥ 4%) van de wervelkolom en het totale lichaam zonder hoofd (TBLH, total-body-less-head) gemeld (zie rubrieken 4.8 en 5.1). De langetermijneffecten van veranderingen in de BMD op het groeiende bot, waaronder het risico op fractuur, zijn onzeker. Een multidisciplinaire aanpak wordt aanbevolen om een beslissing over de gepaste controle tijdens de behandeling te nemen. Hulpstoffen Genvoya bevat lactosemonohydraat. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose�intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen 'natriumvrij' is.

4.1 Therapeutische indicaties Genvoya is geïndiceerd voor de behandeling van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus-1 (hiv-1) zonder enige bekende mutaties geassocieerd met resistentie tegen de klasse van integraseremmers, emtricitabine of tenofovir bij volwassenen en pediatrische patiënten in de leeftijd vanaf 2 jaar en met een lichaamsgewicht van ten minste 14 kg. Zie rubriek 4.2 en 5.1.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Genvoya mag niet gelijktijdig worden toegediend met andere antiretrovirale geneesmiddelen. Daarom wordt geen informatie gegeven over geneesmiddeleninteracties met andere antiretrovirale middelen (waaronder PI's en non-nucleoside reverse transcriptaseremmers [NNRTI's]) (zie rubriek 4.4). Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd. Genvoya mag niet gelijktijdig toegediend worden met geneesmiddelen die tenofoviralafenamide, tenofovirdisoproxil, lamivudine of adefovirdipivoxil bevatten en die gebruikt worden voor de behandeling van een HBV-infectie. Elvitegravir Elvitegravir wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A, en geneesmiddelen die CYP3A induceren of remmen, kunnen invloed hebben op de blootstelling aan elvitegravir. Gelijktijdige toediening van Genvoya met geneesmiddelen die CYP3A induceren, kan leiden tot een daling van de plasmaconcentraties van elvitegravir en een verminderd therapeutisch effect van Genvoya (zie "Gelijktijdig gebruik is gecontra-indiceerd" en rubriek 4.3). Elvitegravir heeft het potentieel om CYP2C9 en/of induceerbare uridinedifosfaatglucuronosyltransferase (UGT)-enzymen te induceren; hierdoor kan het de plasmaconcentraties van substraten van deze enzymen doen afnemen. Cobicistat Cobicistat is een sterke, op het mechanisme gebaseerde CYP3A-remmer en is ook een CYP3A-substraat. Cobicistat is ook een zwakke CYP2D6-remmer en wordt, in mindere mate, gemetaboliseerd door CYP2D6. Geneesmiddelen die CYP3A remmen, kunnen de klaring van cobicistat verlagen, wat leidt tot verhoogde plasmaconcentraties van cobicistat. Gebruik van geneesmiddelen met actieve metaboliet(en) die door CYP3A wordt/worden gevormd, kan leiden tot verlaagde plasmaconcentraties van deze actieve metaboliet(en). Geneesmiddelen die sterk afhankelijk zijn van het CYP3A-metabolisme en een groot first pass-metabolisme hebben, zijn het meest gevoelig voor grote stijgingen in blootstelling wanneer ze gelijktijdig met cobicistat worden toegediend (zie "Gelijktijdig gebruik is gecontra-indiceerd" en rubriek 4.3). Cobicistat remt de volgende transporteiwitten: P-gp, borstkankerresistentie-eiwit (BCRP, breast cancer resistance protein), organisch aniontransporterend polypeptide (OATP) 1B1 en OATP1B3. Gelijktijdige toediening met geneesmiddelen die substraten zijn van P-gp, BCRP, OATP1B1 en OATP1B3, kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van deze middelen. Emtricitabine Uit in-vitro-onderzoek en klinisch farmacokinetisch onderzoek naar geneesmiddeleninteracties is gebleken dat het potentieel voor CYP-gemedieerde interacties tussen emtricitabine en andere geneesmiddelen laag is. Gelijktijdige toediening van emtricitabine met geneesmiddelen die worden geëlimineerd door actieve tubulaire secretie, kan de concentraties van emtricitabine en/of het gelijktijdig toegediende geneesmiddel verhogen. Geneesmiddelen die de nierfunctie verminderen, kunnen de concentraties van emtricitabine verhogen. Tenofoviralafenamide Tenofoviralafenamide wordt getransporteerd door P-gp en BCRP. Geneesmiddelen die een sterke invloed hebben op de P-gp- en BCRP-activiteit kunnen zorgen voor veranderingen in de absorptie van tenofoviralafenamide. Bij gelijktijdige toediening met cobicistat door inname van Genvoya werd echter een vrijwel maximale remming van P-gp door cobicistat bereikt, wat leidde tot een verhoogde beschikbaarheid van tenofoviralafenamide met daaruit resulterende blootstellingen die vergelijkbaar waren met afzonderlijk toegediend tenofoviralafenamide 25 mg. Als zodanig wordt niet verwacht dat de blootstelling aan tenofoviralafenamide na toediening van Genvoya verder stijgt wanneer het wordt gebruikt in combinatie met een andere P-gp- en/of BCRP-remmer (bijv. ketoconazol). Op basis van gegevens uit een in-vitro-onderzoek zal gelijktijdige toediening van tenofoviralafenamide en xanthineoxidaseremmers (bijv. febuxostat) de systemische blootstelling aan tenofovir in vivo naar verwachting niet verhogen. Uit in-vitro-onderzoek en klinisch farmacokinetisch onderzoek naar geneesmiddeleninteracties is gebleken dat het potentieel voor CYP-gemedieerde interacties tussen tenofoviralafenamide en andere geneesmiddelen laag is. Tenofoviralafenamide is geen remmer van CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 of CYP2D6. Tenofoviralafenamide is geen remmer of inductor van CYP3A in vivo. Tenofoviralafenamide is in vitro een substraat van OATP. Een remmer van OATP en BCRP is onder andere ciclosporine. Gelijktijdig gebruik is gecontra-indiceerd Gelijktijdige toediening van Genvoya en bepaalde geneesmiddelen die voornamelijk door CYP3A worden gemetaboliseerd, kan leiden tot verhoging van de plasmaconcentraties van deze middelen, die geassocieerd zijn met een potentieel voor ernstige of levensbedreigende bijwerkingen, zoals perifeer vasospasme of ischemie (bijv. dihydro-ergotamine, ergotamine, ergometrine), of myopathie, met inbegrip van rabdomyolyse (bijv. simvastatine, lovastatine), of verlengde of verhoogde sedatie of respiratoire depressie (bijv. oraal toegediend midazolam, of triazolam). Gelijktijdige toediening van Genvoya en andere geneesmiddelen die voornamelijk door CYP3A worden gemetaboliseerd, zoals amiodaron, lomitapide, kinidine, cisapride, pimozide, lurasidon, alfuzosine en sildenafil voor pulmonale arteriële hypertensie, is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3). Gelijktijdige toediening van Genvoya en bepaalde geneesmiddelen die CYP3A induceren, zoals St. Janskruid (Hypericum perforatum), rifampicine, carbamazepine, fenobarbital en fenytoïne, kan resulteren in significant verlaagde plasmaconcentraties van cobicistat en elvitegravir, wat kan leiden tot verlies van therapeutisch effect en ontwikkeling van resistentie (zie rubriek 4.3). Andere interacties Cobicistat en tenofoviralafenamide zijn in vitro geen remmers van humaan UGT1A1. Het is niet bekend of cobicistat, emtricitabine of tenofoviralafenamide remmers zijn van andere UGT-enzymen. Interacties tussen de componenten van Genvoya en potentieel gelijktijdig toegediende geneesmiddelen worden hieronder weergegeven in tabel 1 (een stijging wordt aangegeven als "↑", een daling als "↓", geen verandering als "↔"). De beschreven interacties zijn gebaseerd op onderzoeken die zijn uitgevoerd met Genvoya, of de componenten van Genvoya (elvitegravir, cobicistat, emtricitabine en tenofoviralafenamide), als afzonderlijke middelen en/of in combinatie, of zijn potentiële geneesmiddeleninteracties die met Genvoya kunnen optreden.

4.8 Bijwerkingen Samenvatting van het veiligheidsprofiel De beoordeling van bijwerkingen is gebaseerd op de veiligheidsgegevens afkomstig uit alle fase 2- en fase 3-onderzoeken met Genvoya, en uit postmarketingervaring. De meest gemelde bijwerkingen in klinische onderzoeken gedurende 144 weken waren misselijkheid (11%), diarree (7%) en hoofdpijn (6%).

Samenvatting van de bijwerkingen in tabelvorm De bijwerkingen in tabel 2 zijn vermeld per systeem/orgaanklasse en frequentie. De frequentie wordt als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10) en soms (≥ 1/1.000, < 1/100).

Tabel 2: Lijst van de bijwerkingen in tabelvorm

Frequentie Bijwerking Bloed- en lymfestelselaandoeningen Soms: anemie¹ Psychische stoornissen Vaak: ongewone dromen Soms: suïcidale gedachten en zelfmoordpoging (bij patiënten met een voorgeschiedenis van depressie of psychische stoornis), depressie² Zenuwstelselaandoeningen Vaak: hoofdpijn, duizeligheid Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak: misselijkheid Vaak: diarree, braken, abdominale pijn, flatulentie Soms: dyspepsie Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak: huiduitslag Soms: angio-oedeem³,⁴, jeuk, urticaria⁴ Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak: vermoeidheid

¹ Deze bijwerking werd niet waargenomen in de klinische fase 3-onderzoeken met Genvoya, maar geïdentificeerd in klinisch onderzoek of postmarketingervaring met emtricitabine bij gebruik met andere antiretrovirale middelen. ² Deze bijwerking werd niet waargenomen in de klinische fase 3-onderzoeken met Genvoya, maar geïdentificeerd in klinisch onderzoek met elvitegravir bij gebruik met andere antiretrovirale middelen. ³ Deze bijwerking werd aan de hand van postmarketingbewaking geïdentificeerd voor producten die emtricitabine bevatten. ⁴ Deze bijwerking werd aan de hand van postmarketingbewaking geïdentificeerd voor producten die tenofoviralafenamide bevatten.

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Metabole parameters Het gewicht en de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen toenemen tijdens antiretrovirale behandeling (zie rubriek 4.4).

Immuunreactiveringssyndroom Bij met hiv geïnfecteerde patiënten die op het moment dat CART wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen. Auto-immuunaandoeningen (zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) zijn ook gemeld; de gerapporteerde tijd tot het eerste optreden is echter erg variabel, en deze voorvallen kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden (zie rubriek 4.4).

Osteonecrose Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, voortgeschreden hiv-infectie of langdurige blootstelling aan CART. De frequentie hiervan is niet bekend (zie rubriek 4.4).

Veranderingen in serumcreatinine Cobicistat verhoogt het serumcreatinine door remming van de tubulaire secretie van creatinine zonder dat de glomerulaire functie van de nieren wordt aangetast. In klinisch onderzoek met Genvoya traden stijgingen in serumcreatinine op in week 2 van de behandeling en deze bleven stabiel gedurende 144 weken. Bij niet eerder behandelde patiënten werd na 144 weken behandeling een gemiddelde verandering ten opzichte van de uitgangswaarde van 0,04 ± 0,12 mg/dl (3,5 ± 10,6 µmol/l) waargenomen. Gemiddelde stijgingen ten opzichte van de uitgangswaarde in de Genvoya-groep waren kleiner dan in de groep met 150 mg elvitegravir/150 mg cobicistat/200 mg emtricitabine/245 mg tenofovirdisoproxil (als fumaraat) (E/C/F/TDF-groep) in week 144 (verschil -0,04, p < 0,001).

Veranderingen in laboratoriumuitslagen van lipidenonderzoek In onderzoeken met niet eerder behandelde patiënten werden in beide behandelingsgroepen stijgingen ten opzichte van de uitgangswaarde waargenomen voor de nuchtere lipideparameters totaal cholesterol, direct low density-lipoproteïne (LDL)- en high density-lipoproteïne (HDL)-cholesterol en triglyceriden in week 144. De mediane stijging vanaf de uitgangswaarde voor die parameters was groter in de Genvoya-groep vergeleken met de E/C/F/TDF-groep in week 144 (p < 0,001 voor het verschil tussen de behandelingsgroepen voor nuchter totaal cholesterol, direct LDL- en HDL-cholesterol en triglyceriden). De mediane (Q1, Q3) verandering vanaf de uitgangswaarde in de totaal cholesterol/HDL-cholesterolratio in week 144 was 0,2 (-0,3; 0,7) in de Genvoya-groep en 0,1 (-0,4; 0,6) in de E/C/F/TDF-groep (p = 0,006 voor het verschil tussen de behandelingsgroepen).

Pediatrische patiënten De veiligheid van Genvoya werd gedurende 48 weken onderzocht bij met hiv-1 geïnfecteerde adolescente patiënten in de leeftijd van 12 tot < 18 jaar met een lichaamsgewicht van ≥ 35 kg (n = 100), bij kinderen in de leeftijd van 7 tot < 12 jaar met een lichaamsgewicht van > 25 kg (n = 52) en bij kinderen in de leeftijd van 3 tot 9 jaar met een lichaamsgewicht van ≥ 14 tot < 25 kg (n = 27). Het veiligheidsprofiel bij pediatrische patiënten die een behandeling met Genvoya kregen, was vergelijkbaar met dat bij volwassenen. Na 48 weken behandeling met Genvoya werden verminderingen in de BMD van de wervelkolom en van de TBLH ≥ 4% gemeld bij respectievelijk 2,1% (1/47) en 0,0% van de adolescenten, bij 12,2% (6/49) en 3,9% (2/51) van de kinderen in de leeftijd van 7 tot < 12 jaar met een lichaamsgewicht van ten minste 25 kg en bij 3,7% (1/27) en 0,0% van de kinderen in de leeftijd van ten minste 3 jaar en met een lichaamsgewicht van ten minste 14 kg tot < 25 kg.

Andere speciale patiëntgroepen Patiënten met nierfunctiestoornis De veiligheid van Genvoya bij 248 met hiv-1 geïnfecteerde patiënten die ofwel niet eerder behandeld waren (n = 6) ofwel virologische onderdrukking hadden (n = 242), met een lichte tot matige nierfunctiestoornis (geschatte glomerulaire filtratiesnelheid, berekend volgens de Cockcroft-Gault-methode [eGFRCG]: 30-69 ml/min) werd gedurende 144 weken onderzocht in een open-label klinisch onderzoek (GS-US-292-0112). Het veiligheidsprofiel van Genvoya bij patiënten met een lichte tot matige nierfunctiestoornis was vergelijkbaar met dat bij patiënten met een normale nierfunctie (zie rubriek 5.1).

De veiligheid van Genvoya bij 55 virologisch onderdrukte, met hiv-1 geïnfecteerde patiënten met een terminale nieraandoening (eGFRCG < 15 ml/min) die chronische hemodialyse ondergingen, werd gedurende 48 weken onderzocht in een open-label klinisch onderzoek met één groep (GS-US-292-1825). Er werden geen nieuwe veiligheidsproblemen vastgesteld bij patiënten met een terminale nieraandoening die chronische hemodialyse ondergingen en Genvoya kregen (zie rubriek 5.2).

Patiënten met gelijktijdige infectie met hiv en HBV De veiligheid van Genvoya werd onderzocht bij 72 patiënten met een gelijktijdige hiv/HBV-infectie die tot en met week 48 een behandeling tegen hiv kregen in een open-label klinisch onderzoek (GS-US-292-1249), waarin patiënten werden overgeschakeld van een ander antiretroviraal regime (waarin tenofovirdisoproxil bij 69 van de 72 patiënten was opgenomen) op Genvoya. Op basis van deze beperkte gegevens was het veiligheidsprofiel van Genvoya bij patiënten met een gelijktijdige hiv/HBV-infectie vergelijkbaar met dat bij patiënten met alleen een hiv-1-infectie.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen. Gelijktijdige toediening met geneesmiddelen die voor de klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3A en waarvan verhoogde plasmaconcentraties zijn geassocieerd met ernstige of levensbedreigende bijwerkingen. Daarom dient Genvoya niet gelijktijdig te worden toegediend met onder andere de volgende geneesmiddelen (zie rubrieken 4.4 en 4.5): • alfa-1-adrenoreceptorantagonisten: alfuzosine • antiaritmica: amiodaron, kinidine • ergotderivaten: dihydro-ergotamine, ergometrine, ergotamine • gastro-intestinale motiliteitsmiddelen: cisapride • HMG-CoA-reductaseremmers: lovastatine, simvastatine • lipidemodificerend middel: lomitapide • neuroleptica/antipsychotica: pimozide, lurasidon • PDE-5-remmers: sildenafil voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie • sedativa/hypnotica: oraal toegediend midazolam, triazolam Gelijktijdige toediening met geneesmiddelen die sterke inductoren van CYP3A zijn, vanwege het potentieel voor verlies van virologische respons en mogelijke resistentie tegen Genvoya. Daarom dient Genvoya niet gelijktijdig te worden toegediend met onder andere de volgende geneesmiddelen (zie rubrieken 4.4 en 4.5): • anticonvulsiva: carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne • antimycobacteriële middelen: rifampicine • kruidengeneesmiddelen: St. Janskruid (Hypericum perforatum) Gelijktijdige toediening met dabigatranetexilaat, een P-glycoproteïne (P-gp)-substraat (zie rubriek 4.5).

Vrouwen die zwanger kunnen worden/anticonceptie voor mannen en vrouwen Het gebruik van Genvoya dient gepaard te gaan met het gebruik van effectieve anticonceptie (zie rubriek 4.4 en 4.5). Zwangerschap Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde onderzoeken met Genvoya of de componenten ervan uitgevoerd bij zwangere vrouwen. Er zijn geen of beperkte gegevens (minder dan 300 zwangerschapsuitkomsten) over het gebruik van Genvoya bij zwangere vrouwen. Een grote hoeveelheid gegevens over zwangere vrouwen (meer dan 1.000 blootgestelde uitkomsten) duidt er echter op dat emtricitabine niet misvormend of foetaal/neonataal toxisch is. De resultaten van dieronderzoek duiden niet op directe of indirecte schadelijke effecten van afzonderlijk toegediend elvitegravir, cobicistat of emtricitabine wat betreft vruchtbaarheidsparameters, de zwangerschap, ontwikkeling van de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling. Uit dieronderzoek met tenofoviralafenamide zijn geen schadelijke effecten van tenofoviralafenamide op de vruchtbaarheidsparameters, de zwangerschap of de ontwikkeling van de foetus gebleken (zie rubriek 5.3). Het is aangetoond dat behandeling met cobicistat en elvitegravir tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap resulteert in een lagere blootstelling aan elvitegravir (zie rubriek 5.2). De cobicistatspiegels dalen en hebben mogelijk een onvoldoende versterkende werking. De substantieel verlaagde blootstelling aan elvitegravir kan resulteren in virologisch falen en een verhoogd risico op overdracht van de HIV-infectie van moeder op kind. Daarom mag de behandeling met Genvoya niet worden gestart tijdens de zwangerschap, en moeten vrouwen die zwanger worden tijdens behandeling met Genvoya worden overgeschakeld op een alternatief regime (zie rubriek 4.4).

Borstvoeding Het is niet bekend of elvitegravir, cobicistat of tenofoviralafenamide in de moedermelk worden uitgescheiden. Emtricitabine wordt in de moedermelk uitgescheiden. Dieronderzoek heeft aangetoond dat elvitegravir, cobicistat en tenofovir in melk worden uitgescheiden. Er is onvoldoende informatie over de effecten van elvitegravir, cobicistat, emtricitabine en tenofovir op pasgeborenen/zuigelingen. Derhalve mag Genvoya niet worden gebruikt in de periode dat borstvoeding wordt gegeven. Om overdracht van hiv naar de baby te voorkomen wordt aanbevolen dat vrouwen met hiv hun baby geen borstvoeding geven.

Vruchtbaarheid Er zijn geen gegevens over de vruchtbaarheid bij het gebruik van Genvoya bij mensen. Bij dieronderzoek werden geen effecten waargenomen van elvitegravir, cobicistat, emtricitabine en tenofoviralafenamide op parings- of vruchtbaarheidsparameters (zie rubriek 5.3).

De therapie moet worden gestart door een arts met ervaring in de behandeling van hiv-infecties. Dosering Volwassenen en pediatrische patiënten die ten minste 25 kg wegen. Eén 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg tablet, eenmaal daags met voedsel in te nemen. Pediatrische patiënten in de leeftijd van 2 jaar en ouder die ten minste 14 kg tot minder dan 25 kg wegen. Eén 90 mg/90 mg/120 mg/6 mg tablet, eenmaal daags met voedsel in te nemen. Wanneer de patiënt een dosis Genvoya heeft overgeslagen en dit binnen 18 uur na het gebruikelijke tijdstip van innemen bemerkt, moet de patiënt Genvoya zo snel mogelijk met voedsel innemen en doorgaan met het normale doseringsschema. Wanneer een patiënt een dosis Genvoya heeft overgeslagen en dit later dan 18 uur na het gebruikelijke tijdstip van innemen bemerkt, mag de patiënt de overgeslagen dosis niet meer innemen en moet hij/zij gewoon doorgaan met het gebruikelijke doseringsschema. Wanneer de patiënt binnen 1 uur na het innemen van Genvoya overgeeft, moet hij/zij een nieuwe tablet innemen. Speciale patiëntgroepen Ouderen Bij oudere patiënten is geen dosisaanpassing van Genvoya noodzakelijk (zie rubriek 5.1 en 5.2). Nierfunctiestoornis Bij volwassenen of adolescenten (van ten minste 12 jaar oud en met een lichaamsgewicht van ten minste 35 kg) met een geschatte creatinineklaring (CrCl) ≥ 30 ml/min is geen dosisaanpassing van Genvoya noodzakelijk. Genvoya moet worden gestopt bij patiënten met een geschatte CrCl die tijdens de behandeling afneemt tot minder dan 30 ml/min (zie rubriek 5.2). Bij volwassenen met een terminale nieraandoening (geschatte CrCl < 15 ml/min) die chronische hemodialyse ondergaan, is geen dosisaanpassing van Genvoya noodzakelijk; Genvoya dient in het algemeen echter te worden vermeden bij deze patiënten, maar kan bij hen worden gebruikt als wordt geoordeeld dat de mogelijke voordelen opwegen tegen de mogelijke risico's (zie rubriek 4.4 en 5.2). Op hemodialysedagen moet Genvoya worden toegediend na voltooiing van de hemodialysebehandeling. Genvoya dient te worden vermeden bij patiënten met een geschatte CrCl ≥ 15 ml/min en < 30 ml/min, en ook bij patiënten met een geschatte CrCl < 15 ml/min die geen chronische hemodialyse ondergaan, aangezien de veiligheid van Genvoya niet is vastgesteld bij deze patiëntgroepen. Er zijn geen gegevens beschikbaar om dosisaanbevelingen te doen bij kinderen jonger dan 12 jaar met een nierfunctiestoornis of bij kinderen jonger dan 18 jaar met een terminale nieraandoening. Leverfunctiestoornis Bij patiënten met een lichte (Child-Pugh-klasse A) of matige (Child-Pugh-klasse B) leverfunctiestoornis is geen dosisaanpassing van Genvoya noodzakelijk. Genvoya is niet onderzocht bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse C); daarom wordt Genvoya niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.4 en 5.2). Pediatrische patiënten De veiligheid en werkzaamheid van Genvoya bij kinderen jonger dan 2 jaar, of met een gewicht < 14 kg, zijn nog niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Wijze van toediening Genvoya dient oraal, eenmaal daags, met voedsel, te worden ingenomen (zie rubriek 5.2). Vanwege de bittere smaak wordt aanbevolen niet op de filmomhulde tablet te kauwen of ze fijn te maken. Voor patiënten die de tablet niet in zijn geheel kunnen inslikken kan de tablet in tweeën worden gebroken en kunnen beide helften na elkaar worden ingenomen, zodat de gehele dosis onmiddellijk wordt ingenomen.