Maviret 100mg/40mg Abacus Filmomh Tabl 84

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Hepatitis B-virusreactivatie Gevallen van reactivatie van het hepatitis B-virus (HBV), waarvan enkele fataal, zijn gemeld gedurende of na behandeling met direct werkende antivirale middelen. Voorafgaand aan de behandeling dienen alle patiënten op HBV gescreend te worden. Patiënten met een HBV-HCV-co�infectie lopen risico op HBV-reactivatie en dienen daarom gecontroleerd en behandeld te worden volgens de huidige klinische richtlijnen. Leverfunctiestoornis Maviret wordt niet aanbevolen bij patiënten met een matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh B) en is gecontra-indiceerd bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh C) (zie rubrieken 4.2, 4.3 en 5.2). Patiënten bij wie eerdere behandeling met een NS3/4A- en/of een NS5A-remmer heeft gefaald. In de studies MAGELLAN-1 en B16-439 werden met genotype 1 geïnfecteerde patiënten (en een zeer beperkt aantal patiënten met genotype 4-infectie) bestudeerd bij wie eerdere behandeling heeft gefaald op regimes die resistentie kunnen veroorzaken tegen glecaprevir/pibrentasvir (rubriek 5.1). Het risico op falen was, zoals verwacht, het hoogst bij degenen die aan beide klassen waren blootgesteld. Een resistentiealgoritme dat het risico op falen op grond van resistentie bij aanvang van de behandeling kan voorspellen, is nog niet vastgesteld. Een accumulatie van resistentie tegen twee klassen was een algemene bevinding bij patiënten bij wie herbehandeling met glecaprevir/pibrentasvir in MAGELLAN-1 heeft gefaald. Er zijn geen herbehandelingsdata beschikbaar voor patiënten met genotype 2-, 3-, 5- of 6-infectie. Maviret wordt niet aanbevolen voor de herbehandeling van patiënten die eerder zijn blootgesteld aan NS3/4A- en/of NS5A-remmers. Geneesmiddeleninteracties Gelijktijdige toediening wordt niet aanbevolen met sommige geneesmiddelen, zoals weergegeven in rubriek 4.5. Gebruik bij diabetespatiënten Na start van een HCV-behandeling met direct werkende antivirale middelen kan bij diabetici een verbetering van de bloedsuikerregulatie optreden, wat mogelijk leidt tot symptomatische hypoglykemie. De bloedsuikerspiegels van diabetespatiënten die beginnen met een behandeling met direct werkende antivirale middelen moeten nauwlettend in de gaten worden gehouden, vooral tijdens de eerste drie maanden, en indien nodig moet de diabetesmedicatie worden aangepast. Wanneer een behandeling met direct werkende antivirale middelen wordt gestart, moet de arts die verantwoordelijk is voor de diabeteszorg van de patiënt, worden geïnformeerd. Lactose Maviret bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. Natrium Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen "natriumvrij" is.

4.1 Therapeutische indicaties Maviret is geïndiceerd voor de behandeling van chronische infectie met het hepatitis C-virus (HCV) bij volwassenen en kinderen vanaf 3 jaar (zie rubrieken 4.2, 4.4 en 5.1).

4.1 Therapeutische indicaties Maviret omhuld granulaat is geïndiceerd voor de behandeling van chronische infectie met het hepatitis C-virus (HCV) bij kinderen vanaf 3 jaar (zie rubrieken 4.2, 4.4 en 5.1).

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Mogelijke effecten van Maviret op andere geneesmiddelen Glecaprevir en pibrentasvir zijn remmers van P-glycoproteïne (P-gp), borstkankerresistentie-eiwit (breast cancer resistance protein; BCRP) en organisch aniontransporterend polypeptide (OATP) 1B1/3. Gelijktijdige toediening met Maviret kan de plasmaconcentraties verhogen van geneesmiddelen die substraten zijn van P-gp (bijvoorbeeld dabigatranetexilaat, digoxine), BCRP (bijvoorbeeld rosuvastatine), of OATP1B1/3 (bijvoorbeeld atorvastatine, lovastatine, pravastatine, rosuvastatine, simvastatine). Zie tabel 3 voor specifieke aanbevelingen over interacties met gevoelige substraten van P-gp, BCRP en OATP1B1/3. Voor andere P-gp-, BCRP-, of OATP1B1/3-substraten kan dosisaanpassing nodig zijn. Glecaprevir en pibrentasvir zijn zwakke remmers van cytochroom-P450 (CYP) 3A en uridineglucuronosyltransferase (UGT) 1A1 in vivo. Klinisch significante toenames in blootstelling zijn niet waargenomen voor gevoelige substraten van CYP3A (midazolam, felodipine) of UGT1A1 (raltegravir) wanneer deze met Maviret worden toegediend. Zowel glecaprevir als pibrentasvir remt de galzoutexportpomp (BSEP) in vitro. Significante remming van CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A6, UGT1A9, UGT1A4, UGT2B7, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 of MATE2K wordt niet verwacht. Patiënten behandeld met vitamine K-antagonisten Het nauwgezet controleren van de International Normalised Ratio (INR)-waarden wordt aanbevolen, omdat de leverfunctie kan veranderen tijdens de behandeling met Maviret. Mogelijke effecten van andere geneesmiddelen op Maviret Gebruik met sterke P-gp-/CYP3A-inductoren Geneesmiddelen die sterke P-gp-/CYP3A-inductoren zijn (bijv. rifampicine, carbamazepine, sint�janskruid (Hypericum perforatum), fenobarbital, fenytoïne en primidon), kunnen de plasmaconcentraties van glecaprevir of pibrentasvir significant verlagen en kunnen leiden tot een verminderd therapeutisch effect van Maviret of verlies van virologische respons. Gelijktijdige toediening van dit type geneesmiddelen met Maviret is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3). Gelijktijdige toediening van geneesmiddelen die matige P-gp-/CYP3A-inductoren zijn, kan de plasmaconcentraties van glecaprevir en pibrentasvir verlagen (bijv. oxcarbazepine, eslicarbazepine, lumacaftor, crizotinib). Gelijktijdige toediening van matige inductoren wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Glecaprevir en pibrentasvir zijn substraten van de effluxtransporters P-gp- en/of BCRP. Glecaprevir is ook een substraat van de hepatische opnametransporter OATP1B1/3. Gelijktijdige toediening van Maviret met geneesmiddelen die P-gp en BCRP remmen (bijv. ciclosporine, cobicistat, dronedaron, itraconazol, ketoconazol, ritonavir) kan de eliminatie van glecaprevir of pibrentasvir vertragen en daardoor de plasmablootstelling van de antivirale middelen verhogen. Geneesmiddelen die OATP1B1/3 remmen (bijv. elvitegravir, ciclosporine, darunavir, lopinavir), verhogen de systemische concentraties van glecaprevir. Vastgestelde en andere mogelijke geneesmiddeleninteracties In tabel 3 staat het least squares mean ratio-effect (90%-betrouwbaarheidsinterval) op de concentratie van Maviret en enkele veelvoorkomende gelijktijdig toegediende geneesmiddelen. De richting van de pijl geeft de richting aan van de verandering in blootstelling (Cmax, AUC en Cmin) aan glecaprevir, pibrentasvir en het gelijktijdig toegediende geneesmiddel (↑ = toename (meer dan 25%), ↓ = afname (meer dan 20%), ↔ = geen verandering (gelijk aan of minder dan 20% afname of 25% toename)). Dit is geen volledige lijst. Alle interactiestudies werden uitgevoerd bij volwassenen.

4.8 Bijwerkingen Samenvatting van het veiligheidsprofiel In gepoolde fase 2- en fase 3-klinische studies of na het in behandeling brengen bij met Maviret behandelde volwassen proefpersonen die waren geïnfecteerd met HCV-genotype 1, 2, 3, 4, 5 of 6, waren de meest gemelde bijwerkingen (incidentie ≥ 10%) hoofdpijn en vermoeidheid. Minder dan 0,1% van de met Maviret behandelde proefpersonen had ernstige bijwerkingen (transiënte ischemische aanval (TIA)). Het percentage van de met Maviret behandelde proefpersonen dat wegens bijwerkingen permanent met de behandeling stopte was 0,1%. Lijst met bijwerkingen in tabelvorm De volgende bijwerkingen werden vastgesteld in fase 2- en fase 3-registratiestudies of na het in de handel brengen, bij met HCV geïnfecteerde volwassenen met of zonder cirrose die gedurende 8, 12 of 16 weken werden behandeld met Maviret. De bijwerkingen worden hierna genoemd per systeem/orgaanklasse en frequentie. De frequenties worden als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, <1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), of zeer zelden (< 1/10.000) of niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Tabel 4: Met Maviret vastgestelde bijwerkingen Frequentie Bijwerkingen Immuunsysteemaandoeningen Soms angio-oedeem Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak hoofdpijn Maagdarmstelselaandoeningen Vaak diarree, misselijkheid Huid- en onderhuidaandoeningen Niet bekend pruritus Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Zeer vaak vermoeidheid Vaak asthenie Onderzoeken Vaak verhoging van het totale bilirubine Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen Bijwerkingen bij proefpersonen met een ernstige nierfunctiestoornis onder wie patiënten die gedialyseerd worden De veiligheid van Maviret bij proefpersonen met een chronische nierziekte (inclusief proefpersonen die gedialyseerd worden) en chronische HCV-infectie met genotype 1, 2, 3, 4, 5 of 6 met gecompenseerde leverziekte (met of zonder cirrose) is bij EXPEDITION-4 (n=104) en EXPEDITION-5 (n=101) beoordeeld bij volwassenen. De meest voorkomende bijwerkingen bij proefpersonen met een ernstige nierfunctiestoornis waren pruritus (17%) en vermoeidheid (12%) in EXPEDITION-4 en pruritus (14,9%) in EXPEDITION-5. Bijwerkingen bij proefpersonen met lever- of niertransplantatie De veiligheid van Maviret werd beoordeeld in 100 volwassen patiënten die eerder een lever- of niertransplantatie hebben ondergaan en chronische HCV-infectie met genotypen 1, 2, 3, 4 of 6 zonder cirrose hebben (MAGELLAN-2). Het algehele veiligheidsprofiel bij patiënten die een transplantatie hebben ondergaan was vergelijkbaar met het veiligheidsprofiel waargenomen bij proefpersonen in fase 2- en 3-studies. Bijwerkingen waargenomen bij meer dan of gelijk aan 5% van de proefpersonen die gedurende 12 weken Maviret toegediend kregen, waren hoofdpijn (17%), vermoeidheid (16%), misselijkheid (8%) en pruritus (7%). Veiligheid bij HCV/hiv-1 geco-infecteerde proefpersonen Het algehele veiligheidsprofiel bij met HCV/hiv-1 geco-infecteerde volwassen proefpersonen (ENDURANCE-1 en EXPEDITION-2) was vergelijkbaar met het veiligheidsprofiel waargenomen bij volwassen proefpersonen met alleen een HCV-infectie. Pediatrische patiënten Het veiligheidsprofiel van Maviret bij HCV-GT1-6 geïnfecteerde adolescenten is gebaseerd op gegevens uit een fase 2/3-open-label studie bij 47 proefpersonen van 12 tot < 18 jaar die werden behandeld met Maviret gedurende 8 tot 16 weken (DORA Deel 1). De waargenomen bijwerkingen waren vergelijkbaar met de bijwerkingen die werden waargenomen in klinische studies met Maviret bij volwassenen. Het veiligheidsprofiel van Maviret bij HCV-GT1-6 geïnfecteerde kinderen van 3 tot 12 jaar is gebaseerd op gegevens uit een open-label fase 2/3-studies bij 80 proefpersonen van 3 tot < 12 jaar die werden behandeld met een op het gewicht gebaseerde hoeveelheid Maviret omhuld granulaat gedurende 8, 12 of 16 weken (DORA Deel 2). Het patroon van de waargenomen bijwerkingen was vergelijkbaar met de bijwerkingen die werden waargenomen in klinische studies met Maviret filmomhulde tabletten bij adolescenten en volwassenen. Diarree, misselijkheid en braken kwamen iets vaker voor bij pediatrische proefpersonen in vergelijking met adolescenten (bijwerkingen: respectievelijk 3,8% versus 0%, 3,8% versus 0%, en 7,5% versus 2,1%). Verhoogde serumbilirubinewaarden Verhogingen van het totale bilirubine tot minstens 2x de bovenste limiet van de normaalwaarde (BLN) zijn waargenomen bij 1,3% van de proefpersonen in verband met door glecaprevir gemedieerde remming van bilirubinetransporters en -metabolisme. De verhogingen van het bilirubine waren asymptomatisch, voorbijgaand en traden meestal vroeg in de behandeling op. Verhogingen van het bilirubine waren over het algemeen indirect en gingen niet met verhogingen van het ALAT gepaard. Directe hyperbilirubinemie werd gemeld bij 0,3% van de proefpersonen. Melding van vermoedelijke bijwerkingen Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen. Patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh C) (zie rubrieken 4.2, 4.4 en 5.2). Gelijktijdig gebruik met atazanavir bevattende middelen, atorvastatine, simvastatine, dabigatranetexilaat, producten die ethinylestradiol bevatten, sterke P-gp- en CYP3A-inductoren (bijv. rifampicine, carbamazepine, sint-janskruid (Hypericum perforatum), fenobarbital, fenytoïne en primidon) (zie rubriek 4.5).

4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen. Patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh C) (zie rubrieken 4.2, 4.4 en 5.2). Gelijktijdig gebruik met atazanavir bevattende middelen, atorvastatine, simvastatine, dabigatranetexilaat, producten die ethinylestradiol bevatten, sterke P-gp- en CYP3A-inductoren (bijvoorbeeld rifampicine, carbamazepine, sint-janskruid (Hypericum perforatum), fenobarbital, fenytoïne en primidon) (zie rubriek 4.5).

1. Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn? Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?  u bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in rubriek

2.  u heeft behalve hepatitis C nog andere ernstige leveraandoeningen.  u gebruikt de volgende geneesmiddelen:  atazanavir (voor hiv-infectie)  atorvastatine of simvastatine (om het cholesterol in het bloed te verlagen)  carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, primidon (wordt gewoonlijk gebruikt voor de behandeling van epilepsie)  dabigatranetexilaat (om bloedstolsels te voorkomen)  middelen met ethinylestradiol (zoals anticonceptiegeneesmiddelen, waaronder vaginale ringen, transdermale pleisters en tabletten)  rifampicine (voor infecties)  sint-janskruid (Hypericum perforatum) (kruidengeneesmiddel voor lichte depressie). Als een van de bovenstaande situaties op u van toepassing is, neem dit middel dan niet in. Als u het niet zeker weet, neem dan contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel inneemt.

3. Wanneer mag uw kind dit middel niet innemen of moet uw kind er extra voorzichtig mee zijn? Wanneer mag uw kind dit middel niet gebruiken?  Uw kind is allergisch voor glecaprevir, pibrentasvir of voor een van de andere stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in rubriek 6.  Uw kind heeft behalve hepatitis C nog andere ernstige leveraandoeningen.  Uw kind gebruikt de volgende geneesmiddelen:  atazanavir (voor een hiv-infectie)  atorvastatine of simvastatine (om het cholesterol in het bloed te verlagen)  carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, primidon (wordt gewoonlijk gebruikt voor de behandeling van epilepsie)  dabigatranetexilaat (om bloedstolsels te voorkomen)  middelen met ethinylestradiol (zoals anticonceptiegeneesmiddelen, waaronder vaginale ringen, transdermale pleisters en tabletten)  rifampicine (voor infecties)  sint-janskruid (Hypericum perforatum) (kruidengeneesmiddel voor lichte depressie). Als een van de bovenstaande situaties op uw kind van toepassing is, geef dit middel dan niet aan uw kind. Als u het niet zeker weet, neem dan contact op met de arts of apotheker van uw kind voordat u dit middel aan uw kind geeft.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap Er zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens (minder dan 300 zwangerschapsuitkomsten) over het gebruik van glecaprevir of pibrentasvir bij zwangere vrouwen. De resultaten van onderzoek bij ratten/muizen met glecaprevir of pibrentasvir duiden niet op directe of indirecte schadelijke effecten wat betreft reproductietoxiciteit. Maternale toxiciteit in samenhang met embryofoetaal verlies is waargenomen bij konijnen met glecaprevir waardoor glecaprevir niet bij klinische blootstellingen bij deze diersoort kon worden beoordeeld (zie rubriek 5.3).Uit voorzorg wordt gebruik van Maviret tijdens de zwangerschap niet aanbevolen. Borstvoeding Het is niet bekend of glecaprevir of pibrentasvir in de moedermelk wordt uitgescheiden. Uit beschikbare farmacokinetische gegevens bij dieren blijkt dat glecaprevir en pibrentasvir in melk worden uitgescheiden (zie rubriek 5.3 voor bijzonderheden). Risico voor zuigelingen kan niet worden uitgesloten. Er moet worden besloten of borstvoeding moet worden gestaakt of dat behandeling met Maviret moet worden gestaakt dan wel niet moet worden ingesteld, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling voor de vrouw in overweging moeten worden genomen. Vruchtbaarheid Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van glecaprevir en/of pibrentasvir op de vruchtbaarheid bij mensen. De resultaten van dieronderzoek duiden niet op schadelijke effecten van glecaprevir of pibrentasvir op de vruchtbaarheid bij blootstellingen die hoger zijn dan de blootstelling bij mensen in de aanbevolen dosering (zie rubriek 5.3).

4.2 Dosering en wijze van toediening De behandeling met Maviret moet worden gestart en gecontroleerd door een arts die ervaren is in de behandeling van patiënten met een HCV-infectie. Dosering Volwassenen en adolescenten vanaf 12 jaar of kinderen met een gewicht van minstens 45 kg De aanbevolen dosering Maviret is 300 mg/120 mg (drie 100 mg/40 mg tabletten), oraal ingenomen, tegelijk, eenmaal daags met voedsel (zie rubriek 5.2). De aanbevolen behandelduur met Maviret voor met HCV-genotype 1, 2, 3, 4, 5 of 6 geïnfecteerde patiënten met gecompenseerde leverziekte (met of zonder cirrose) staat in tabel 1 en tabel 2. Tabel 1: Aanbevolen behandelduur met Maviret voor patiënten zonder voorafgaande HCV�behandeling Genotype Aanbevolen behandelduur Geen cirrose Cirrose GT 1, 2, 3, 4, 5, 6 8 weken 8 weken Tabel 2: Aanbevolen behandelduur met Maviret voor patiënten waarbij eerdere behandeling met pegIFN + ribavirine +/- sofosbuvir, of sofosbuvir + ribavirine heeft gefaald Genotype Aanbevolen behandelduur Geen cirrose Cirrose GT 1, 2, 4-6 8 weken 12 weken GT 3 16 weken 16 weken Bij patiënten bij wie eerdere behandeling met een NS3/4A- en/of een NS5A-remmer heeft gefaald, zie rubriek 4.4. Gemiste dosis Als er een dosis Maviret is overgeslagen, kan de voorgeschreven dosis binnen 18 uur na het gebruikelijke tijdstip alsnog worden ingenomen. Als er meer dan 18 uur zijn verstreken sinds het gebruikelijke tijdstip waarop Maviret wordt ingenomen, mag de overgeslagen dosis niet meer worden ingenomen en moet de patiënt de volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip innemen. Patiënten moeten de instructie krijgen geen dubbele dosis in te nemen. Als de patiënt binnen 3 uur na inname braakt, moet nog een dosis Maviret worden ingenomen. Als de patiënt meer dan 3 uur na inname braakt, is een extra dosis Maviret niet nodig. Ouderen Bij oudere patiënten is dosisaanpassing van Maviret niet noodzakelijk (zie rubrieken 5.1 en 5.2). Nierfunctiestoornis Er is geen dosisaanpassing van Maviret nodig voor patiënten met een nierfunctiestoornis, ongeacht de mate daarvan, inclusief patiënten die dialyse krijgen (zie rubrieken 5.1 en 5.2). Lever functiestoornis Er is geen dosisaanpassing van Maviret nodig voor patiënten met een lichte leverfunctiestoornis (Child-Pugh A). Maviret wordt niet aanbevolen bij patiënten met een matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh B) en is gecontra-indiceerd bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child�Pugh C) (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 5.2). Patiënten die een lever- of niertransplantatie hebben ondergaan Een behandelduur van 12 weken werd beoordeeld en is aanbevolen bij patiënten die een lever- of niertransplantatie hebben ondergaan met of zonder cirrose (zie rubriek 5.1). Een behandelduur van 16 weken moet worden overwogen bij met genotype 3 geïnfecteerde patiënten die reeds eerder zijn behandeld met pegIFN + ribavirine +/- sofosbuvir, of sofosbuvir + ribavirine. Patiënten met een gelijktijdige infectie met hiv-1 Volg de doseringsaanbevelingen in tabel 1 en 2. Voor doseringsaanbevelingen met middelen tegen het hiv virus, zie rubriek 4.5. Pediatrische patiënten De veiligheid en werkzaamheid van Maviret bij kinderen jonger dan 3 jaar of met een gewicht minder dan 12 kg zijn nog niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar. Maviret omhuld granulaat is bedoeld voor kinderen van 3 tot 12 jaar met een gewicht van 12 tot 45 kg. Raadpleeg de Samenvatting van de Productkenmerken van Maviret omhuld granulaat in sachets voor dosering op basis van lichaamsgewicht. Omdat de preparaten verschillende farmacokinetische profielen hebben, zijn de tabletten en het omhuld granulaat niet onderling uitwisselbaar. Daarom is een volledige behandeling met hetzelfde preparaat vereist (zie rubriek 5.2). Wijze van toediening

Voor oraal gebruik. Patiënten moeten de instructie krijgen om tabletten in hun geheel door te slikken met voedsel en de tabletten niet te kauwen, fijn te maken of te breken, omdat het de biologische beschikbaarheid van de middelen kan veranderen (zie rubriek 5.2).