Ontozry Abacus 50mg Filmomh Tabl 28

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Zelfmoordgedachten Zelfmoordgedachten en -gedrag zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld met anti-epileptische geneesmiddelen, inclusief cenobamaat. Een meta-analyse van gerandomiseerde placebo-gecontroleerde onderzoeken met anti-epileptische geneesmiddelen heeft ook een licht verhoogd risico op zelfmoordgedachten en -gedrag aangetoond. Het mechanisme van dit risico is niet bekend. Daarom moeten patiënten worden gecontroleerd op tekenen van zelfmoordgedachten en -gedrag en moet er een gepaste behandeling worden overwogen. Patiënten (en zorgverleners van patiënten) moeten worden aangeraden om medisch advies in te winnen als er tekenen van zelfmoordgedachten of -gedrag zouden optreden. Geneesmiddelreactie met eosinofilie en systemische symptomen (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) Geneesmiddelreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS), die levensbedreigend of fataal kan zijn, is gemeld in verband met cenobamaat indien gestart wordt bij hogere doses en snel getitreerd wordt (wekelijkse dosistitratie of sneller) (zie rubriek 4.8). Wanneer cenobamaat werd gestart bij 12,5 mg/dag en om de twee weken werd getitreerd, werden in een open-label veiligheidsonderzoek bij 1.340 epilepsiepatiënten geen gevallen van DRESS gemeld. Op het moment van het voorschrijven dienen patiënten te worden geïnformeerd over de klachten en symptomen van DRESS en nauwgezet gecontroleerd te worden op huidreacties. Symptomen van DRESS zijn meestal, maar niet uitsluitend, koorts, huiduitslag geassocieerd met betrokkenheid van andere orgaansystemen, lymfadenopathie, afwijkingen bij leverfunctietests en eosinofilie. Het is belangrijk op te merken dat er vroege manifestaties van overgevoeligheid, zoals koorts of lymfadenopathie, aanwezig kunnen zijn, ook al is huiduitslag niet duidelijk. Als er klachten en symptomen verschijnen die wijzen op deze reacties, moet cenobamaat onmiddellijk worden stopgezet en moet een alternatieve behandeling worden overwogen (indien van toepassing). Leverletsel Bij patiënten die met cenobamaat werden behandeld, zijn verhoogde waarden van leverenzymen en zeldzame gevallen van ernstig leverletsel met leverfalen gemeld. Veel gevallen deden zich voor in het kader van een combinatietherapie met andere anti-epileptica (zie rubriek 4.8). De serumtransaminasen (ALAT en ASAT), gamma-glutamyltransferase (GGT), alkalische fosfatase en totaal bilirubine moeten vóór de start van de behandeling met cenobamaat worden bepaald en tijdens de behandeling worden gecontroleerd. Als leverletsel wordt vermoed of vastgesteld, moet een dosisverlaging of stopzetting van cenobamaat worden overwogen. QT-verkorting Een dosisafhankelijke verkorting van het QTcF-interval werd waargenomen met cenobamaat. Verkorting van het QTcF-interval onder 340 msec werd niet waargenomen (zie rubriek 5.1). Klinische onderzoeken leverden geen bewijs dat de combinatie van cenobamaat en andere anti-epileptische geneesmiddelen tot een verdere QT-verkorting heeft geleid. Artsen moeten voorzichtig zijn bij het voorschrijven van cenobamaat in combinatie met andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze tot QT-verkorting leiden. Familiaal korte QT-syndroom is een zeldzaam genetisch syndroom dat in verband wordt gebracht met een verhoogd risico op plotselinge dood en ventriculaire aritmieën, met name ventriculaire fibrillatie. Cenobamaat moet niet worden gebruikt bij patiënten met familiaal korte-QT syndroom (zie rubriek 4.3). Bevat lactose Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.

4.1 Therapeutische indicaties Ontozry is geïndiceerd voor de adjuvante behandeling van aanvallen met focaal begin met of zonder secundaire generalisatie bij volwassen patiënten met epilepsie die niet voldoende onder controle is ondanks een behandelingsvoorgeschiedenis met ten minste 2 anti-epileptische geneesmiddelen.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Cenobamaat wordt uitgebreid gemetaboliseerd in de lever, voornamelijk door glucuronidering, met een kleinere bijdrage van oxidatie. Cenobamaat kan de blootstelling verminderen van producten die voornamelijk gemetaboliseerd worden door CYP3A4 en -2B6. Cenobamaat kan de blootstelling verhogen van producten die voornamelijk gemetaboliseerd worden door CYP2C19. Bij het starten of stopzetten van de behandeling met cenobamaat of bij dosiswijzigingen kan het 2 weken duren om het nieuwe niveau van enzymactiviteit te bereiken. Farmacodynamische interacties CZS-depressiva Gelijktijdig gebruik van cenobamaat met andere CZS-depressiva, zoals alcohol, barbituraten en benzodiazepinen, kan het risico op neurologische bijwerkingen verhogen. Daarom kan het zijn dat de doses van barbituraten en benzodiazepinen, op basis van de individuele respons, moeten worden verlaagd bij gelijktijdig gebruik met cenobamaat, indien klinisch nodig. Interacties met andere anti-epileptische geneesmiddelen Type geneesmiddel of substraat Klinische aanbeveling Effect op de PK parameters Anti-epileptisch geneesmiddel fenytoïne Er is geen dosisaanpassing van cenobamaat vereist. Fenytoïneconcentraties moeten worden gecontroleerd tijdens de titratie van cenobamaat en op basis van de individuele respons kan het nodig zijn de dosis fenytoïne te verlagen. ↑ fenytoïne plasmaconcentraties In een onderzoek bij gezonde proefpersonen verminderde gelijktijdige toediening van cenobamaat 200 mg/dag en fenytoïne 300 mg/dag de blootstelling aan cenobamaat in lichte mate (Cmax met -27%, AUC met -28%) en verhoogde het de blootstelling aan fenytoïne (Cmax met 67%, AUC met 84%). fenobarbital Er is geen dosisaanpassing van cenobamaat vereist. Fenobarbitalconcentraties moeten worden gecontroleerd tijdens de titratie van cenobamaat, en op basis van de individuele respons kan het nodig zijn de dosis fenobarbital te verlagen. ↑ fenobarbital plasmaconcentraties In een onderzoek bij gezonde proefpersonen leidde gelijktijdige toediening van cenobamaat 200 mg/dag en fenobarbital 90 mg/dag niet tot klinisch belangrijke veranderingen in blootstelling aan cenobamaat, maar leidde het tot verhoogde blootstelling aan fenobarbital (Cmax met 34% en AUC met 37%). clobazam Er is geen dosisaanpassing van cenobamaat vereist. Vanwege een mogelijke toename in blootstelling aan de actieve metaboliet van clobazam (N-desmethylclobazam), in verband met de inductie van CYP3A4 (vorming) en de remming van CYP2C19 (eliminatie), moet de dosis clobazam misschien worden verlaagd. ↑ plasmaconcentraties van clobazam actieve metaboliet Farmacometrische analyses van gegevens van gezonde proefpersonen en patiënten voorspellen dat clobazam de blootstelling aan cenobamaat iets verhoogt (met 24%). lamotrigine Afhankelijk van de individuele respons, kan het nodig zijn de dosis van cenobamaat te verhogen. Op basis van subpopulatie�analyses van patiënten die gelijktijdig lamotrigine namen, kunnen, in individuele gevallen, hogere doses (200- 400 mg/dag) cenobamaat nodig zijn voor de werkzaamheid. ↓ lamotrigine plasmaconcentraties Farmacometrische analyses van gegevens van gezonde proefpersonen en patiënten toonden aan dat gelijktijdige toediening van cenobamaat met lamotrigine geen effect had op de blootstelling aan cenobamaat, maar leidde tot een dosisafhankelijke verlaging van lamotrigineconcentraties (met -21%, -35% en -52% voor cenobamaat 100, 200 en 400 mg/dag). carbamazepine Er werd geen klinisch betekenisvolle verlaging van de werkzaamheid waargenomen bij patiënten die gelijktijdig ↓ carbamazepine plasmaconcentraties carbamazepine namen. Er is geen dosisaanpassing vereist voor zowel carbamazepine als cenobamaat. In een onderzoek bij gezonde proefpersonen werd bij gelijktijdige toediening van cenobamaat 200 mg eenmaal daags en carbamazepine 200 mg tweemaal daags geen significante verandering in blootstelling aan cenobamaat aangetoond, maar de blootstellingen aan carbamazepine waren licht verminderd (Cmax verminderd met 23%, AUC met 24%). valproïnezuur Er is geen dosisaanpassing van cenobamaat of valproïnezuur vereist. Geen klinisch relevant effect van valproïnezuur. In een onderzoek bij gezonde proefpersonen werden bij gelijktijdige toediening van cenobamaat 150 mg eenmaal daags en valproïnezuur 1.000 mg eenmaal daags geen significante veranderingen aangetoond in blootstelling aan een van beide geneesmiddelen. Farmacometrische analyses van gegevens van gezonde proefpersonen en patiënten duidden erop dat gelijktijdige toediening van cenobamaat met valproïnezuur geen invloed had op cenobamaatblootstellingen en geen klinisch relevante vermindering van de valproïnezuurconcentratie gaf. lacosamide, levetiracetam, en oxcarbazepine Er is geen dosisaanpassing vereist voor cenobamaat, lacosamide, levetiracetam, of oxcarbazepine. Geen klinisch relevant effect van lacosamide, levetiracetam, en oxcarbazepine. Farmacometrische analyses van gegevens van gezonde proefpersonen en patiënten duidden erop dat gelijktijdige toediening met lacosamide, levetiracetam of oxcarbazepine geen invloed had op de blootstelling aan cenobamaat, en cenobamaat had geen klinisch relevant effect op blootstellingen aan lacosamide, levetiracetam of oxcarbazepine.

Andere geneesmiddelen Type geneesmiddel of substraat Klinische aanbeveling Effect op de PK parameters Orale anticonceptiemiddelen (CYP3A4) Vrouwen die zwanger kunnen worden en gelijktijdig orale anticonceptie gebruiken, moeten aanvullende of alternatieve niet-hormonale anticonceptiemethoden gebruiken (zie rubriek 4.6). ↓ plasmaconcentraties van orale anticonceptiemiddelen Cenobamaat toonde een dosisafhankelijke inductie van CYP3A4 die de blootstelling (AUC) aan het CYP3A4- substraat, midazolam 2 mg, met 72% verminderde met cenobamaat 200 mg/dag bij gezonde proefpersonen. Aangezien hormonale anticonceptiemiddelen ook door CYP3A4 kunnen worden gemetaboliseerd, kan hun werkzaamheid verminderd zijn door gelijktijdig gebruik met cenobamaat. CYP3A4-substraten Een verhoging van de dosis geneesmiddelen die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden, kan vereist zijn bij gelijktijdig gebruik met cenobamaat. ↓ plasmaconcentraties van CYP3A4-substraten In een onderzoek bij gezonde proefpersonen verminderde gelijktijdige toediening van cenobamaat 100 en 200 mg eenmaal daags de blootstellingen (AUC) aan het CYP3A4-substraat, midazolam 2 mg, met respectievelijk 27% en 72% CYP2B6-substraten Een verhoging van de dosis geneesmiddelen die door CYP2B6 gemetaboliseerd worden, kan vereist zijn bij gelijktijdig gebruik met cenobamaat. ↓ plasmaconcentraties van CYP2B6-substraten In een onderzoek bij gezonde proefpersonen verminderde gelijktijdige toediening van cenobamaat 200 mg eenmaal daags de blootstellingen aan het CYP2B6-substraat, bupropion 150 mg (Cmax verminderde met 23%, AUC verminderde met 39%). CYP2C19-substraten Een verlaging van de dosis geneesmiddelen die door CYP2C19 gemetaboliseerd worden, kan vereist zijn bij gelijktijdig gebruik met cenobamaat. ↑ plasmaconcentraties van CYP2C19-substraten In een onderzoek bij gezonde proefpersonen verhoogde gelijktijdige toediening van cenobamaat 200 mg eenmaal daags de blootstellingen aan het CYP2C19-substraat, omeprazol 20 mg (Cmax stijging met 83%, AUC stijging met 107%). OAT3-substraten Gelijktijdige toediening van cenobamaat en geneesmiddelen die door OAT3 getransporteerd worden, kan resulteren in hogere blootstelling aan deze geneesmiddelen. ↑ plasmaconcentraties van OAT3-substraten In-vitro-onderzoeken hebben aangetoond dat cenobamaat OAT3 remt, een transporter die voornamelijk betrokken is bij de eliminatie van bepaalde geneesmiddelen (bijv. baricitinib, cefaclor, empagliflozine, penicilline G, ritobegron en sitagliptine).

4.8 Bijwerkingen Samenvatting van het veiligheidsprofiel De vaakst gemelde bijwerkingen waren slaperigheid, duizeligheid, vermoeidheid en hoofdpijn. In klinische onderzoeken was het percentage stopzetting vanwege bijwerkingen 5%, 6% en 19% voor patiënten die gerandomiseerd werden naar cenobamaat in doses van respectievelijk 100 mg/dag, 200 mg/dag en 400 mg/dag, vergeleken met 3% bij patiënten die gerandomiseerd werden naar placebo. De dosis van 400 mg was meer geassocieerd met bijwerkingen, vooral als deze samen met clobazam werd ingenomen. De meest voorkomende bijwerkingen die leidden tot stopzetting waren, in aflopende volgorde van frequentie: ataxie (1,6% vs. 0,5% placebo), duizeligheid (1,6% vs. 0,5% placebo), slaperigheid (1,4% vs. 0,5% placebo), nystagmus (0,7% vs. 0% placebo), vertigo (0,7% vs. 0% placebo) en diplopie (0,5% vs. 0% placebo). Deze bijwerkingen zijn dosisafhankelijk en het titratieschema moet strikt worden gevolgd. Overzichtstabel van bijwerkingen De bijwerkingen die werden gemeld in klinische onderzoeken, worden vermeld in tabel 2 per systeem/orgaanklasse (SOC) en per frequentie. Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100) en zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000). Tabel 2: Overzichtstabel van bijwerkingen Systeem/orgaanklasse Frequentie Bijwerkingen uit klinische onderzoeken Immuunsysteemaandoeningen Soms Overgevoeligheid* Psychische stoornissen Vaak Verwarde toestand, prikkelbaarheid Soms Zelfmoordgedachten Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak Somnolentie*, coördinatie- en loopstoornissen*, hoofdpijn Vaak Dysartrie, nystagmus, afasie, geheugenvermindering Oogaandoeningen Vaak Diplopie, gezichtsvermogen wazig Maagdarmstelselaandoeningen Vaak Constipatie, diarree, misselijkheid, braken, droge mond Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak Huiduitslag* Zelden Geneesmiddelreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS) Lever- en galaandoeningen Zelden Leverletsel Vaak Leverenzym verhoogd* *Samengevoegde termen: Somnolentie: somnolentie, vermoeidheid, sedatie en hypersomnie; Coördinatie- en loopstoornissen: duizeligheid, vertigo, evenwichtsstoornis, ataxie, loopstoornis en coördinatie afwijkend; Overgevoeligheid: overgevoeligheid, geneesmiddelenovergevoeligheid, ooglidoedeem; Huiduitslag: huiduitslag, erythemateuze huiduitslag, gegeneraliseerde huiduitslag, maculaire huiduitslagvlekkerige rash, maculopapulaire uitslag, morbilliforme huiduitslag, papulaire huiduitslag, jeukende huiduitslag; Leverenzym verhoogd: alanineaminotransferase verhoogd, aspartaataminotransferase verhoogd, leverenzym verhoogd, leverfunctie afwijkend, transaminasen verhoogd, gamma-glutamyltransferase verhoogd. Beschrijving van bepaalde bijwerkingen Geneesmiddelreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS) Drie gevallen van DRESS werden gemeld binnen 2 tot 4 weken na de start met cenobamaat in onderzoeken met hoge startdoses (50 mg of 100 mg eenmaal daags) en wekelijkse dosistitratie of sneller. Wanneer cenobamaat werd gestart met 12,5 mg/dag en om de twee weken werd getitreerd, werden in een open-label veiligheidsonderzoek bij 1.340 epilepsiepatiënten geen gevallen van DRESS gemeld. Op het moment van het voorschrijven dienen patiënten te worden geadviseerd over de klachten en symptomen van DRESS en nauwgezet gecontroleerd te worden op huidreacties. Symptomen van DRESS zijn meestal, maar niet uitsluitend, koorts, huiduitslag waarbij andere orgaansystemen betrokken zijn, lymfadenopathie, abnormale leverfunctietests en eosinofilie. Het is belangrijk op te merken dat de vroege symptomen van overgevoeligheid, zoals koorts of lymfadenopathie, aanwezig kunnen zijn, ook al is huiduitslag niet duidelijk. Als er klachten en symptomen verschijnen die wijzen op deze reacties, moet cenobamaat onmiddellijk worden stopgezet en moet een alternatieve behandeling worden overwogen (indien van toepassing). Ontozry moet altijd worden gestart met 12,5 mg eenmaal daags en mag niet sneller getitreerd worden dan eens in de twee weken (zie rubriek 4.2 en 4.4). Lever- en galaandoeningen Tijdens de behandeling met cenobamaat zijn gevallen van leverletsel gemeld, waaronder een sterke stijging van de levertransaminasen en bilirubine, evenals leverfalen. Veel van deze gevallen deden zich voor in combinatie met andere anti-epileptica. In de meeste gevallen leidde een verlaging van de dosis of het staken van cenobamaat tot een snelle normalisatie van de serumtransaminasen (zie rubriek 4.4). Overgevoeligheid Vier (0,9%) patiënten die met cenobamaat werden behandeld en één (0,5%) patiënt met placebo kregen last van overgevoeligheid. Twee patiënten in de cenobamaat-dosisgroep kregen last van overgevoeligheid voor het geneesmiddel. Eén patiënt die met cenobamaat werd behandeld, kreeg last van overgevoeligheid en 1 patiënt die met cenobamaat werd behandeld, kreeg ooglidoedeem. De placebopatiënt kreeg last van overgevoeligheid. Alle voorvallen werden geclassificeerd als licht of matig. Ouderen De veiligheidsgegevens van de samengevoegde dubbelblinde en alle fase 2/3-gegevenssets samen met FK-gegevens uit een fase 1-onderzoek toonden geen bijkomende veiligheidsrisico's bij oudere proefpersonen die > 65 jaar oud waren bij toetreding tot het onderzoek. Aanvullende subgroepering per leeftijd voor proefpersonen die > 65 jaar oud waren tijdens deelname aan het onderzoek toonde vergelijkbare resultaten voor de bijwerkingen bij deze 87 patiënten vergeleken met de 51 proefpersonen van > 65 jaar oud bij toetreding tot het onderzoek (zie rubriek 4.2). Melding van vermoedelijke bijwerkingen Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen. Familiaal korte QT-syndroom (zie rubriek 4.4).

Vrouwen die zwanger kunnen worden en anticonceptie bij mannen en vrouwen Cenobamaat wordt niet aanbevolen bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie toepassen. Vrouwen die zwanger kunnen worden en gelijktijdig orale anticonceptie gebruiken, moeten aanvullende of alternatieve niet-hormonale anticonceptiemethoden gebruiken tijdens de behandeling met cenobamaat en tot vier weken nadat de behandeling is stopgezet (zie rubriek 4.5). Zwangerschap Risico in verband met epilepsie en anti-epileptica in het algemeen Het is aangetoond dat bij de nakomelingen van behandelde vrouwen met epilepsie de prevalentie van misvormingen twee tot drie keer groter is dan het percentage van ongeveer 3% bij de algemene bevolking. In de behandelde populatie werd een toename van misvormingen waargenomen met polytherapie; de mate waarin de behandeling en/of de onderliggende aandoening verantwoordelijk is, werd echter niet opgehelderd. Stopzetting van anti-epileptische behandelingen kan leiden tot verergering van de ziekte, wat schadelijk kan zijn voor de moeder en de foetus. Risico in verband met cenobamaat Er zijn geen adequate gegevens over het gebruik van Ontozry bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek is gebleken dat cenobamaat de placenta van ratten passeert. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken bij niveaus die lager zijn dan de klinische blootstelling (zie rubriek 5.3). Ontozry mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij de klinische toestand van de vrouw behandeling met cenobamaat noodzakelijk maakt. Vrouwen die zwanger kunnen worden, dienen effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens het gebruik van cenobamaat en tot vier weken nadat de behandeling is stopgezet (zie rubriek 4.5). Borstvoeding Het is niet bekend of cenobamaat of zijn metabolieten in de moedermelk worden uitgescheiden. Onderzoeken bij ratten toonden uitscheiding van cenobamaat in de moedermelk (zie rubriek 5.3). Risico voor zuigelingen kan niet worden uitgesloten. Uit voorzorg moet borstvoeding worden gestaakt tijdens behandeling met Ontozry. Vruchtbaarheid De effecten van cenobamaat op de vruchtbaarheid bij de mens zijn niet bekend. De resultaten van dieronderzoek zijn onvoldoende vanwege blootstelling onder de klinische niveaus (zie rubriek 5.3).

4.2 Dosering en wijze van toediening Dosering Volwassenen De aanbevolen startdosis van cenobamaat is 12,5 mg per dag, geleidelijk aan getitreerd tot de aanbevolen streefdosis van 200 mg per dag. Op basis van de klinische respons kan de dosis worden verhoogd tot maximaal 400 mg per dag. Het aanbevolen titratieschema wordt vermeld in tabel 1. Dit mag niet worden overschreden vanwege de kans op ernstige bijwerkingen (zie rubriek 4.8). Tabel 1: De aanbevolen dosis bij volwassenen met aanvallen met focaal begin bij epilepsie Behandelingsfase Dosis (per dag, oraal) Duur Start van de behandeling 12,5 mg Week 1 en 2 25 mg Week 3 en 4 Titratie 50 mg Week 5 en 6 100 mg Week 7 en 8 150 mg Week 9 en 10 Streefdosis 200 mg Week 11 en 12 en verder Dosisoptimalisatie Sommige patiënten die geen optimale controle van de aanvallen bereiken, kunnen baat hebben bij doses hoger dan 200 mg (verhoogd in stappen van 50 mg/dag elke twee weken) tot een maximum van 400 mg per dag. Gemiste doses Als patiënten een dosis overslaan, wordt aanbevolen dat ze een enkele dosis nemen zodra ze het zich herinneren, tenzij er minder dan 12 uur is tot hun volgende geplande dosis. Stopzetting Het wordt aanbevolen om dit geneesmiddel geleidelijk aan stop te zetten om de kans op rebound�aanvallen te minimaliseren (d.w.z. over een periode van ten minste 2 weken), tenzij veiligheidsproblemen een plotse stopzetting vereisen. Ouderen (65 jaar en ouder) Er nam een te klein aantal proefpersonen van 65 jaar en ouder deel aan klinische onderzoeken van cenobamaat om te bepalen of deze anders reageerden dan jongere patiënten. Bij oudere proefpersonen die anti-epileptische geneesmiddelen nemen, is een hogere incidentie van bijwerkingen gemeld, zoals vermoeidheid, loopstoornissen, vallen, ataxie, evenwichtsstoornissen, duizeligheid en slaperigheid. In het algemeen moet dosisselectie voor een oudere patiënt voorzichtig gebeuren. Doorgaans wordt gestart bij de ondergrens van het doseerbereik, wat het vaker voorkomen van een verminderde lever�of nierfunctie en gelijktijdige ziekte, alsook de mogelijke interacties bij patiënten met polyfarmacie reflecteert (zie rubriek 4.4). Nierfunctiestoornis Cenobamaat moet met voorzichtigheid worden gebruikt en vermindering van de streefdosis kan worden overwogen bij patiënten met een lichte tot matige (creatinineklaring 30 tot < 90 ml/min) of ernstige (creatinineklaring < 30 ml/min) nierfunctiestoornis. De maximaal aanbevolen dosis voor patiënten met een lichte, matige of ernstige nierfunctiestoornis is 300 mg/dag. Cenobamaat mag niet worden gebruikt bij patiënten met terminaal nierfalen of bij patiënten die hemodialyse ondergaan. Leverfunctiestoornis Blootstelling aan cenobamaat was verhoogd bij patiënten met chronische leverziekte. Een verandering in de startdosis is niet vereist; echter, een verlaging van de streefdoses van maximaal 50% moet mogelijk worden overwogen. De maximaal aanbevolen dosis voor patiënten met een lichte en matige leverfunctiestoornis is 200 mg/dag. Cenobamaat mag niet worden gebruikt bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis. Pediatrische patiënten De veiligheid en werkzaamheid van Ontozry bij kinderen in de leeftijd van 0 tot 18 jaar zijn nog niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar. Wijze van toediening Oraal gebruik. Cenobamaat moet gewoonlijk eenmaal per dag worden ingenomen als een enkele orale dosis op om het even welk moment. Het moet echter bij voorkeur elke dag op hetzelfde tijdstip worden ingenomen. Het kan met of zonder voedsel worden ingenomen (zie rubriek 5.2). De tablet moet met een glas water worden doorgeslikt. De tabletten kunnen niet nauwkeurig worden gebroken aangezien er geen breuklijn is en de nauwkeurigheid van de dosis niet gegarandeerd kan worden. De tablet kan in zijn geheel worden ingenomen of worden geplet. De geplette tablet kan gemengd worden met water en oraal toegediend worden of via een nasogastrische sonde (zie ook rubriek 6.6).. Toediening van de geplette tabletten via een nasogastrische sonde De geplette Ontozry tablet kan gemengd worden met water en ook als volgt toegediend worden via een nasogastrische sonde: 1. Plet het juiste aantal tablet(ten) voor de voorgeschreven dosis. 2. Meng in een geschikte container de geplette tablet(ten) en 25 ml water. 3. Schud om de geplette tablet(ten) te suspenderen. 4. Zorg ervoor dat er geen deeltjes in de container achterblijven en instilleer de suspensie met een spuit in de nasogastrische sonde. 5. Vul de kathetertipspuit opnieuw met 10 ml water, draai voorzichtig rond en dien toe. 6. Controleer visueel of er geen deeltjes in de spuit achterblijven. Als er deeltjes achterblijven, herhaal stap 5.